• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to previous page

転写障害による神経細胞死の分子的定義の研究

Research Project

Project/Area Number 16650076
Research Category

Grant-in-Aid for Exploratory Research

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Nerve anatomy/Neuropathology
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

岡澤 均  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (50261996)

Project Period (FY) 2004 – 2005
Project Status Completed (Fiscal Year 2005)
Budget Amount *help
¥3,100,000 (Direct Cost: ¥3,100,000)
Fiscal Year 2005: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2004: ¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
Keywords転写 / ポリグルタミン / 細胞死 / 神経 / YAP / p73 / 神経変性 / 神経細胞死 / 変性 / アポトーシス
Research Abstract

ポリグルタミン病においては転写障害が重要なpathomechanismであることが知られている。本研究課題では、この事実を背景に転写障害が生じた場合に、どのような変化が神経細胞において生じるかを、形態学、生化学、分子生物学的な手法を用いて、総合的に解析した。
先ず、RNAポリメラーゼIIの特異的な阻害剤として知られるアルファアマニチンを初代培養神経細胞の培地に加え生存曲線を検討した。結果としてアルファアマニチンによる転写抑制が神経細胞に極めて緩慢な細胞死を生じさせることが明らかになった。形態学的には、アポトーシス、ネクローシス、あるいはオートファジーの特徴は見られなかった。すなわち、核クロマチンの濃縮、断片化はなくDNA fragmentationもなかった。カスパーゼ阻害薬もこの細胞死には効果がなかった。ネクローシスのようなミトコンドリア膨張や細胞膜の破たんなどの形態変化もなく、変わりに核周囲の細胞質に空胞の形成が認められた。この空胞はマーカー蛋白の検索から小胞体であると推定された。
次に、分子生物学的検索としてジーンチップを用いて、この細胞死に特異的な発現変化を示す分子をさがした。結果としてYAPがその候補として見い出された。驚いたことに、YAPには神経細胞に特異的に発現するアイソフォームがあり、これは細胞死を促進するp73の機能を阻害することがわかった。アポトーシスでは一般型のYAPがp73と協調して細胞死を促進するのに対して、本研究で発見した転写抑制性細胞死ではYAPアイソフォームが発現して細胞死を遅らせていることが想像された。
以上の解析から、この細胞死を新しい典型と考えTRIAD(TRANSCRIPTIONAL REPRESSION-INDUCED DEATH OF NEURONS)と命名し、JCBに報告した。

Report

(2 results)
  • 2005 Annual Research Report
  • 2004 Annual Research Report
  • Research Products

    (11 results)

All 2006 2005 2004

All Journal Article (9 results) Book (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Transcriptional repression induces a slowly progressive atypical neuronal death associated with changes of YAP isoforms and p73.2006

    • Author(s)
      Hoshino M. et al.
    • Journal Title

      Journal of Cell Biology 172

      Pages: 589-604

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Cystathionine b-synthetase, a key enzyme for homocysteine metabolism, is preferentially expressed in the radial glia/astrocyte lineage of developing mouse CNS.2005

    • Author(s)
      Enokido Y. et al.
    • Journal Title

      FASEB Journal 19

      Pages: 1854-1856

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] PQBP-1 is expressed predominantly in the central nervous system during development.2005

    • Author(s)
      Qi Y.et al.
    • Journal Title

      European Journal of Neuroscience 22

      Pages: 1277-1286

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] PQBP-1 dysfunction induces cell death of neurons through mitochondrial stress.2005

    • Author(s)
      Marubuchi S. et al.
    • Journal Title

      Journal of Neurochemistry 95

      Pages: 858-870

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Oct-3/4 repression accelerates differentiation of neural progenitor cells in vitro and in vivo.2004

    • Author(s)
      Okuda T. et al.
    • Journal Title

      Molecular Brain Research 132

      Pages: 18-30

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Distinct aggregation and cell death patterns among different types of primary neurons induced by mutant huntingtin protein2004

    • Author(s)
      Tagawa K. et al.
    • Journal Title

      Journal of Neurochemistry 89

      Pages: 974-987

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Oct-3/4 repression accelerates differentiation of neural progenitor cells in vitro and in vivo.2004

    • Author(s)
      OKUDA et al.
    • Journal Title

      Molecular Brain Research 132

      Pages: 18-30

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Distinct aggregation and cell death patterns among different types of primary neurons induced by mutant huntingtin.2004

    • Author(s)
      TAGAWA et al.
    • Journal Title

      Journal of Neurochemistry 89

      Pages: 974-987

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] General transcriptional repression by polyglutamine disease proteins is not directly linked to the presence of inclusion bodies.2004

    • Author(s)
      HOSHINO et al.
    • Journal Title

      Biochem.Biophys.Res.Commun 313

      Pages: 110-116

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Book] Protein Misfolding, Aggregation and Conformational Diseases2006

    • Author(s)
      OKAZAWA H.
    • Total Pages
      5
    • Publisher
      Academic/Plenum Press
    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] Preventive or therapeutic agent for neurological disorder.2006

    • Inventor(s)
      OKAZAWA H.
    • Industrial Property Rights Holder
      東京医科歯科大学
    • Filing Date
      2006-01-19
    • Related Report
      2005 Annual Research Report

URL: 

Published: 2004-04-01   Modified: 2016-04-21  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi