すべてのA型インフルエンザに有効な免疫法の開発

• Project/Area Number: 16658118
• Research Category: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Applied veterinary science
• Research Institution: Hokkaido University (2005-2006); The University of Tokyo (2004)
• Principal Investigator: 高田 礼人 北海道大学, 人獣共通感染症リサーチセンター, 教授 (10292062)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 堀本 泰介 東京大学, 医科学研究所, 助教授 (00222282)
• Project Period (FY): 2004 – 2006
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2006)
• Budget Amount: ¥3,500,000 (Direct Cost: ¥3,500,000); Fiscal Year 2006: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2005: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2004: ¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000)
• Keywords: インフルエンザウイルス / ワクチン / 粘膜免疫 / 交差感染防御 / モノクローナル抗体 / IgA

Research Abstract

インフルエンザウイルスは、表面糖蛋白質ヘマグルチニン(HA)およびノイラミニダーゼ(NA)の抗原性によって様々な亜型に分けられる。現在まで、インフルエンザワクチンは主にウイルスHAに対する血中抗体を誘導することを目的としてきた。しかし、現行の不活化インフルエンザワクチンは抗原性が異なるHA亜型のウイルスには全く効果がない。本研究の目的はこれを克服し、全てのA型インフルエンザに有効な免疫法を検討する事である。
これまでに、ホルマリンで不活化したインフルエンザワクチンをマウスの鼻腔内に投与すると、様々な亜型のウイルスに対して交差感染防御が成立することを明らかにした。これにはウイルス表面糖蛋白質に対する亜型特異的中和抗体以外の免疫応答が関与していると考えられた。免疫したマウスのB細胞を用いてハイブリドーマを作出した結果、ウイルス蛋白質に対するIgAおよびIgG抗体を産生するハイブリドーマクローンが多数得られる事が判った。これらの中には様々な亜型のウイルスに交差反応性を示す抗体があった。H1、H2、H3およびH13亜型のHAをもつウイルスに交差反応性を示す中和抗体が得られたため、そのエピトープを同定した結果、このモノクローナル抗体はHAがレセプターに結合する領域の近傍を認識する事が明らかとなった。この領域の構造は亜型に関わらず類似性が高いため、交差反応性を示すことが推測された。これらの結果は、全ての亜型のウイルスに対する抗体療法の可能性を示唆している。また、今後同様に免疫したマウスから得られた交差反応性を示すIgA抗体を用いて血清亜型に関わらずに様々なウイルスに対する交差感染防御のメカニズムを解析する。

Research Products

• [Journal Article] Contributions of Two Nuclear Localization Signals of Influenza A Virus Nucleoprotein to Viral Replication (2007)
  • Author(s): Ozawa, M., Fujii, K., Muramoto, Y., Yamada, S., Yamayoshi, S., Takada, A., Goto, H., Horimoto, T., Kawaoka, Y.
  • Journal Title: Journal of Virology 81 Pages: 30-41
• [Journal Article] The development and characterization of H5 influenza virus vaccines derived from a 2003 human isolate (2006)
  • Author(s): Horimoto, T., Takada, A., Fujii, K., Goto, H., Hatta, M., Watanabe, S., Iwatsuki-Horimoto, K., Ito, M., Tagawa-Sakai, Y., Yamada, S., Ito, H., Ito, T., Imai, M., Itamura, S., Odagiri, T., Tashiro, M., Lim, W., Guan, Y., Peiris, M., Kawaoka Y.
  • Journal Title: Vaccine 24 Pages: 3669-3676
• [Journal Article] Highly Pathogenic H5N1 Influenza Virus Causes Coagulopathy in Chickens (2006)
  • Author(s): Muramoto, Y., Ozaki, H., Takada, A., Park, C.H., Sunden, Y., Umemura, T., Kawaoka, Y., Matsuda, H., Kida, H.
  • Journal Title: Microbiology and Immunology 50 Pages: 73-81
  • NAID: 10016919819
• [Journal Article] Architecture of ribonucleoprotein complexes in influenza A virus particles (2006)
  • Author(s): Noda, T., Sagara, H., Yen, A., Takada, A., Kida, H., Cheng, R.H., Kawaoka, Y.
  • Journal Title: Nature 439 Pages: 490-492
• [Journal Article] Hierarchy among viral RNA(vRNA) segments in their role in vRNA incorporation into influenza A virions (2006)
  • Author(s): Muramoto, Y., Takada, A., Fujii, K., Noda, T., Iwatsuki-Horimoto, K., Watanabe, S., Horimoto, T., Kida, H., Kawaoka, Y.
  • Journal Title: Journal of Virology 80 Pages: 2318-2325
  • NAID: 120000967557
• [Journal Article] エンベロープウイルスの細胞侵入と粒子形成過 (2006)
  • Author(s): 高田 礼人
  • Journal Title: 膜 31 Pages: 243-247
• [Journal Article] Ebola Virus VP40 Late Domains Are Not Essential for Viral Replication in Cell Culture. (2005)
  • Author(s): Neumann, G., Ebihara, H., Takada, A., Noda, T., Kobasa, D., Jasenosky, L.D., Watanabe, S., Kim, J.H., Feldmann, H., Kawaoka, Y.
  • Journal Title: Journal of Virology 79 Pages: 10300-10307
• [Journal Article] Characterization of a human H5N1 influenza A virus isolated in 2003. (2005)
  • Author(s): Shinya, K., Hatta, M, Yamada, S., Takada, A., Watanabe, S., Halfmann, P., Horimoto, T., Neumann, G., Kim, J.H., Lim, W., Guan, Y., Peiris, M., Kiso, M., Suzuki, T., Suzuki, Y., Kawaoka, Y.
  • Journal Title: Journal of Virology 79 Pages: 9926-9932
• [Journal Article] A drug-resistant H5N1 flu virus. (2005)
  • Author(s): Le, Q.M., Kiso, M., Someya, K., Sakai, Y.T., Nguyen, T.H., Nguyen, K.H.L., Pham, N.D., Ngyen, H.H., Yamada, S., Muramoto, Y., Horimoto, T., Takada, A., Goto, H., Suzuki, T, Suzuki, T, Kawaoka, Y.
  • Journal Title: Nature 438 Pages: 754-754
• [Journal Article] Live Bivalent Vaccine for Parainfluenza and Influenza virus Infections. (2005)
  • Author(s): Maeda, Y., Hatta, M., Takada, A., Watanabe, T., Goto, H., Neumann, G., Kawaoka, Y.
  • Journal Title: Journal of Virology 79 Pages: 6674-6679
• [Journal Article] Importance of both the coding and the segment-specific noncoding regions of the influenza A virus NS segment for its efficient incorporation into virions. (2005)
  • Author(s): Fujii, K., Fujii, Y., Noda, T., Muramoto, Y, Watanabe, T., Takada, A., Goto, H., Horimoto, T., Kawaoka, Y.
  • Journal Title: Journal of Virology 79 Pages: 3766-3774
• [Journal Article] A protective immune response in mice to viral components other than hemagglutinin in a live influenza A virus vaccine model. (2004)
  • Author(s): Horimoto, T., Takada, A., Iwatsuki-Horimoto, K., Kawaoka, Y.
  • Journal Title: Vaccine 22 Pages: 2244-2247
• [Journal Article] Enhanced virulence of influenza A viruses with the haemagglutinin of the 1918 pandemic virus. (2004)
  • Author(s): Kobasa, D., Takada, A., Shinya, K., Hatta, M., Haltmann, P., Theriaulf, S., Suzuki, H., Nishimura, H., Mitamura, K., Sugaya, N., Usui, T., Murata, T., Maeda, Y., Watanabe, S., Suresh, M., Suzuki, T., Suzuki, Y., Feldmann, H., Kawaoka, Y.
  • Journal Title: Nature 431 Pages: 703-707