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小胞体に蓄積する変性蛋白質の修復/分解系を用いた神経変性疾患防御機構

Research Project

Project/Area Number 16659016
Research Category

Grant-in-Aid for Exploratory Research

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Biological pharmacy
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

野村 靖幸  北海道大学, 大学院・医学研究科, 招聘教員 (00034041)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 大熊 康修  千葉科学大学, 薬学部, 教授 (20127939)
上原 孝  北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (00261321)
金子 雅幸  千葉科学大学, 薬学部, 講師 (10322827)
Project Period (FY) 2004 – 2005
Project Status Completed (Fiscal Year 2005)
Budget Amount *help
¥3,500,000 (Direct Cost: ¥3,500,000)
Fiscal Year 2005: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2004: ¥2,700,000 (Direct Cost: ¥2,700,000)
Keywords小胞体ストレス / シャペロン / ERAD / アポトーシス / ユビキチンリガーゼ / ニューロン / パーキンソン病 / バイオインフォマティクス / グリア / ストレス / 小胞体 / 脳虚血
Research Abstract

1.ケミカルシャペロンとして知られている4-フェニル酪酸(4-PBA)の小胞体ストレス抑制作用について明らかにするため,小胞体ストレスに対する4-PBAの作用を検討した。その結果,4-PBAは小胞体ストレスを抑制し,それによる細胞死を抑制、した。さらに4-フェニル酪酸の作用機序を明らかにするため,in vitroにおけるシャペロン活性を検討したところ,4-PBAはin vitroにおいてタンパク質の凝集を抑制することを明らかにした。家族性パーキンソン病(AR-JP)の原因遺伝子Parkin(ユビキチンリガーゼ:E3)の基質タンパク質Pael-Rは,AR-JPにおいて小胞体に蓄積し,小胞体ストレスを引き起こす。Pael受容体に対する4-PBAの作用を検討したところ,4-PBAはPael受容体の正常な発現を促進し,Pael受容体蓄積による小胞体ストレスとそれによる細胞死を抑制した。
2.小胞体のタンパク質の分解系である小胞体関連分解(ER associated degradation:ERAD)に関与し,小胞体ストレス抑制作用を有する遺伝子の同定と機能解析を行った。RING-fingerドメインを有すること,膜蛋白質であること,小胞体に局在することを条件として,バイオインフォマティクス的解析によりERAD関連新規E3の候補を検索したところ,51の遺伝子を選出した。そのうちの8遺伝子が小胞体ストレスによって誘導された。つぎに,絞り込まれたERADに関与すると考えられる遺伝子7個をクローニングした。そのうち3遺伝子が,小胞体に局在してE3活性を有し,小胞体ストレスによる細胞死に対して保護作用を示したことから,ERADに関与する新規のE3であることが示唆された。

Report

(2 results)
  • 2005 Annual Research Report
  • 2004 Annual Research Report
  • Research Products

    (13 results)

All 2006 2005 2004

All Journal Article (12 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Suppressive effects of 4-phenylbutyrate on the aggregation of Pael receptors and endoplasmic reticulum stress.2006

    • Author(s)
      Kubota et al.
    • Journal Title

      J.Neurochem. (印刷中)

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Relationship between SUMO-1 modification of caspase-7 and its nuclear localization in human neuronal cells.2006

    • Author(s)
      Hayashi et al.
    • Journal Title

      Neurosci.Lett. (印刷中)

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] PI3K-Akt inactivation induced CHOP expression in endoplasmic reticulum-stressed cells.2006

    • Author(s)
      Hyoda et al.
    • Journal Title

      Biochem.Biophys.Res.Commun. 340,1

      Pages: 286-290

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Involvement of polyubiquitin chains via specific chain linkages in stress response in mammalian cells.2005

    • Author(s)
      Fujimuro et al.
    • Journal Title

      Biol.Pharm.Bull. 28,12

      Pages: 2315-2318

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] LPS induces stefin A3 expression in mouse primary cultured glial cells.2005

    • Author(s)
      Hosoi et al.
    • Journal Title

      Brain Res.Mol.Brain Res. 140,1-2

      Pages: 138-141

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Alteration of leptin-induced STAT3 activation in the brain of senescence-accelerated mouse (SAM) P8.2005

    • Author(s)
      Hosoi et al.
    • Journal Title

      Biol.Pharm.Bull. 28,8

      Pages: 1514-1516

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Sodium 4-phenylbutyrate protects against cerebral ischemic injury.2004

    • Author(s)
      Qi et al.
    • Journal Title

      Molecular pharmacology 66,4

      Pages: 899-908

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Herbimycin A abrogates nuclear factor-kappaB activation by interacting preferentially with the IkappaB kinase beta subunit.2004

    • Author(s)
      Ogino et al.
    • Journal Title

      Molecular pharmacology 65,6

      Pages: 1344-1351

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Possible involvement of pyruvate kinase in acquisition of tolerance to hypoxic stress in glial cells.2004

    • Author(s)
      Shimizu et al.
    • Journal Title

      Journal of Neurochemistry 91,1

      Pages: 167-175

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Ubiquilin interacts with ubiquitylated proteins and proteasome through its ubiquitin-associated and ubiquitin-like domains.2004

    • Author(s)
      Seok et al.
    • Journal Title

      FEBS Letters 566,1-3

      Pages: 110-114

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Induction of murine HRD1 in experimental cerebral ischemia.2004

    • Author(s)
      Qi et al.
    • Journal Title

      Brain Research, Molecular Brain Research 130,1-2

      Pages: 30-38

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Manganese superoxide dismutase is induced by endoplasmic reticulum stress through the IRE1-mediated NF-kappa B and AP-1 activation.2004

    • Author(s)
      Kaneko et al.
    • Journal Title

      Biological & pharmaceutical bulletin 27,8

      Pages: 1202-1206

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] APPおよびAβ産生抑制作用蛋白質HRD12004

    • Inventor(s)
      野村 靖幸, 金子 雅幸
    • Industrial Property Rights Holder
      大塚製薬株式会社
    • Filing Date
      2004-05-20
    • Related Report
      2004 Annual Research Report

URL: 

Published: 2004-04-01   Modified: 2016-04-21  

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