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細胞内タンパク質の特異的分解制御による癌に対する遺伝子治療法の確立

Research Project

Project/Area Number 16659104
Research Category

Grant-in-Aid for Exploratory Research

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Experimental pathology
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

畠山 鎮次  北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (70294973)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 中山 敬一  九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (80291508)
嘉村 巧  名古屋大学, 大学院・理学研究科, 教授 (40333455)
Project Period (FY) 2004 – 2005
Project Status Completed (Fiscal Year 2005)
Budget Amount *help
¥3,600,000 (Direct Cost: ¥3,600,000)
Fiscal Year 2005: ¥1,400,000 (Direct Cost: ¥1,400,000)
Fiscal Year 2004: ¥2,200,000 (Direct Cost: ¥2,200,000)
Keywordsプロテアソーム / ユビキチン化 / ユビキチンリガーゼ / Myc / タンパク質分解
Research Abstract

多くの細胞質・核質に存在するタンパク質の分解に関わっているのはユビキチン-プロテアソーム系である。この分解系の特徴は、基質特異性が高く、分解速度が速いことである。分解されるべきタンパク質はユビキチンが鎖状に結合され(ポリユビキチン鎖)、タンパク質分解装置であるプロテアソームがポリユビキチン鎖を認識して標的タンパク質ごと分解する。標的タンパク質のユビキチン化に必要な酵素群の中で、特にユビキチンリガーゼは標的タンパク質を認識し、最終的にユビキチンを付加する重要な因子である。
正常細胞に比べ癌細胞ではいくつかのタンパク質においてその発現の異常が報告されている。癌細胞において、癌遺伝子発現の増加(もしくは安定化)、もしくは癌抑制遺伝子産物の発現低下(もしくは不安定化)が認められることがある。例えば、Myc等の癌遺伝子においては遺伝子増幅が起こり、その発現の増加が認められる。
Mycに特異的に結合する分子Maxが存在するので、このMaxとユビキチンリガーゼであるU-ボックスタンパク質のキメラ分子(Max-U)を作製し、MycがMax-Uによってユビキチン化を受け、プロテアソームによって分解される系を構築した。Max-Uにより、Mycは特異的に認識され、ユビキチン化を受けることがin vitroユビキチン化アッセイにより判明した。また、Max-Uを細胞内に発現させると、Mycの分解速度が速くなることが認められた。さらに、Max-Uを発現させた細胞は、Mycによる足場非依存性増殖や腫瘍形成能力が減弱していることが判明した。以上より、人工ユビキチンリガーゼMax-Uは、Mycをユビキチン化依存性に分解し、その癌化能を抑制することが明らかとなった。

Report

(2 results)
  • 2005 Annual Research Report
  • 2004 Annual Research Report
  • Research Products

    (13 results)

All 2005 2004 Other

All Journal Article (12 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Large-scale analysis of the human ubiquitin-related proteome.2005

    • Author(s)
      Matsumoto, M.
    • Journal Title

      Proteomics 5

      Pages: 5145-5152

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    • Author(s)
      Hatakeyama, S.
    • Journal Title

      Cancer Res. 65

      Pages: 7874-7879

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    • Author(s)
      Takahashi.H.
    • Journal Title

      J.Biol.Chem. 280

      Pages: 5611-5621

    • Related Report
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  • [Journal Article] Cell surface expression of CD147/emmprin is regulated by cyclophilin 60.2005

    • Author(s)
      Pushkarsky, T.
    • Journal Title

      J.Biol.Chem. 280

      Pages: 27866-27871

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  • [Journal Article] Mammalian E4 is required for cardiac development and maintenance of the nervous system.2005

    • Author(s)
      Kaneko-Oshikawa, C.
    • Journal Title

      Mol.Cell.Biol. 25

      Pages: 10953-10964

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  • [Journal Article] Ubiquitylation and degradation of polo-like kinase SNK by hVPS18, a RING-H2 type ubiquitin ligase.2005

    • Author(s)
      Yogosawa, S.
    • Journal Title

      J.Biol.Chem. 280

      Pages: 41619-41627

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  • [Journal Article] AIRE functions as an E3 ubiquitin ligase.2004

    • Author(s)
      Uchida, D.
    • Journal Title

      J.Exp.Med. 199

      Pages: 167-172

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    • Author(s)
      Matsumoto, M.
    • Journal Title

      EMBO J. 23

      Pages: 659-669

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      Yada, M.
    • Journal Title

      EMBO J. 23

      Pages: 2116-2125

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    • Author(s)
      Kamura, T.
    • Journal Title

      Nature Cell Biol. 6

      Pages: 1229-1235

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    • Author(s)
      Nakayama K.
    • Journal Title

      Dev.Cell 6

      Pages: 661-672

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  • [Journal Article] Large-scale analysis of the human ubiquitin-related proteome

    • Author(s)
      Matsumoto, M
    • Journal Title

      Proteomics (In press)

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  • [Book] Methods in Enzymology : Ubiquitin and Protein degradation 19. Mapping of ubiquitination sites on target proteins(pp277-286)2005

    • Author(s)
      Hatakeyama, S.
    • Total Pages
      907
    • Publisher
      Academic press
    • Related Report
      2005 Annual Research Report

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Published: 2004-04-01   Modified: 2016-04-21  

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