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siRNAによる心血管疾患・慢性炎症性疾患治療法開発

Research Project

Project/Area Number 16659197
Research Category

Grant-in-Aid for Exploratory Research

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Circulatory organs internal medicine
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

永井 良三  東京大学, 医学部附属病院, 教授 (60207975)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 眞鍋 一郎  東京大学, 大学院・医学系研究科, 特任教員 (70359628)
Project Period (FY) 2004 – 2005
Project Status Completed (Fiscal Year 2005)
Budget Amount *help
¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000)
Fiscal Year 2005: ¥1,600,000 (Direct Cost: ¥1,600,000)
Fiscal Year 2004: ¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
KeywordssiRNA / 組織リモデリング / KLF5 / ナノ粒子 / DDS / 生活習慣病 / 血管新生 / 癌 / 線維化
Research Abstract

siRNA(Small interfering RNA)は塩基配列特異的に目的遺伝子の発現を抑制する短い二重鎖RNAである。siRNAは従来より用いられているアンチセンスオリゴDNAやリボザイムに比較して、その遺伝子発現抑制効果において明らかに優っている。RNAiは線虫での遺伝子ノックダウン法としては既に標準的な手法となっている。しかし、哺乳類細胞へのsiRNAの応用は2001年に初めての報告がなされたばかりであり、siRNAの動物へのin vivo応用はまだ端緒についたばかりである。特に臨床応用に関しては研究が始まったばかりであり、そのターゲットも主にウイルス疾患と悪性腫瘍に限られている。我々はこれまでに動脈硬化、冠動脈インターベンション後再狭窄、心肥大・線維化、血管新生に重要な転写因子KLF5を同定し、その機能をノックアウトマウスなどを用いて解析してきた。本研究計画ではKLF5に対するsiRNAを中心として、慢性炎症を基盤とした疾患に対するsiRNAの臨床応用法を開発する。まずKLF5発現を効果的に阻害できるsiRNAを同定した。このsiRNAによって平滑筋細胞の形質変換、線維芽細胞の活性化、内皮細胞の遊走が抑制できることを培養細胞で確認した。また、in vivo導入の最初の段階として、マトリゲルプラグアッセイによってこのsiRNAが内皮細胞浸潤と血管新生を抑制することを確認した。さらに、in vivoでの治療ターゲットを拡大するために、ナノ粒子を用いた投与法を検討し、全身投与で血管透過性亢進部位への集積を得ることができた。この手法を用いることによって、マウス皮下に植えた悪性腫瘍における血管新生を阻害し、腫瘍増殖を抑制できた。この方法は、今後のsiRNA臨床応用のための基盤技術として重要である。

Report

(2 results)
  • 2005 Annual Research Report
  • 2004 Annual Research Report
  • Research Products

    (9 results)

All 2006 2005 2004

All Journal Article (9 results)

  • [Journal Article] Synthetic Retinoid Am80 Reduces Scavenger Receptor Expression and Atherosclerosis in Mice by Inhibiting IL-62006

    • Author(s)
      Takeda N
    • Journal Title

      Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Synthetic retinoid Am80 suppresses smooth muscle phenotypic modulation and in-stent neointima formation by inhibiting KLF52005

    • Author(s)
      Fujiu K
    • Journal Title

      Circulation Research 97・11

      Pages: 1132-1141

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Significance of the transcription factor KLF5 in cardiovascular remodeling2005

    • Author(s)
      Nagai R
    • Journal Title

      Journal of Thrombosis and Haemostasis 3・8

      Pages: 1569-1576

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Kr□ppel-like transcription factor KLF5 is a key regulator of adipocyte differentiation.2005

    • Author(s)
      Oishi Y
    • Journal Title

      Cell Metabolism 1・1

      Pages: 27-39

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Endothelial PAS Domain Protein 1 Gene Promotes Angiogenesis Through the Transactivation of Both Vascular Endothelial Growth Factor and Its Receptor, Flt-1.2004

    • Author(s)
      Takeda N
    • Journal Title

      Circ Res 95・2

      Pages: 146-153

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Vasorin, a transforming growth factor β-binding protein expressed in vascular smooth muscle cells, modulates the arterial response to injury in vivo.2004

    • Author(s)
      Ikeda Y
    • Journal Title

      Proc Natl Acad Sci USA 101・29

      Pages: 10732-10737

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Protective effects of endogenous adrenomedullin on cardiac hypertrophy, fibrosis, and renal damage.2004

    • Author(s)
      Niu P
    • Journal Title

      Circulation 109・14

      Pages: 1789-1794

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Angiogenic effects of adrenomedullin in ischemia and tumor growth.2004

    • Author(s)
      Iimuro S
    • Journal Title

      Circ Res 95・4

      Pages: 415-423

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Direct reciprocal effects of resistin and adiponectin on vascular endothelial cells : a new insight into adipocytokine-endothelial cell interactions.2004

    • Author(s)
      Kawanami D
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun 314・2

      Pages: 415-419

    • Related Report
      2004 Annual Research Report

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Published: 2004-04-01   Modified: 2016-04-21  

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