酸化ストレス-生殖現象のダイナミズムの調節系としての新しい意義-

• Project/Area Number: 16659445
• Research Category: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Obstetrics and gynecology
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 武谷 雄二 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (10114539)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 藤井 知行 東京大学, 医学部附属病院, 助教授 (40209010) ; 百枝 幹雄 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (50221627) ; 大須賀 穣 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (80260496)
• Project Period (FY): 2004 – 2005
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2005)
• Budget Amount: ¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000); Fiscal Year 2005: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000); Fiscal Year 2004: ¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000)
• Keywords: 酸化ストレス / 子宮内膜症 / H_2O_2 / マウスモデル / IL-6 / MAPK / COX-2 / IL-8

Research Abstract

(目的)子宮内膜症の病態に骨盤内の炎症が関与していることは、すでに知られてきている。その炎症を惹起する因子の一つとして、酸化ストレスの働きが示唆されている。また我々は、in vitroの実験系を用いて、酸化ストレスを惹起するH_2O_2の添加によりヒト子宮内膜問質細胞においてMAPKカスケードが活性化され、炎症性サイトカイン産生が促進されることを示している。本研究においては、我々がこれまでに構築した子宮内膜症モデルマウスを用いて、in vivoで酸化ストレスが子宮内膜症の発症、進展に関わっている可能性につき検討した。(方法)C57/BL6マウスをrecipient,GFPマウスをdonorとした。全てのマウスの卵巣切除を行い、1週間毎にE_2を皮下注射し、POD14にrecipientを2群にわけ、control群にはPBSを、H_2O_2群には1%H_2O_2をそれぞれ腹腔内注射した。その翌日donorより子宮を摘出し、子宮内膜組織を分離し、recipientの腹腔内に注入した。1週間毎のE_2皮下注を継続し、子宮内膜移植後2週間目にrecipientマウスを開腹し、蛍光顕微鏡を用いて腹腔内の子宮内膜症病変の評価を行った。
(結果)Control群と比較し、H_2O_2群では病変数が有意に増加しており、また腹腔内の癒着も強度であった。Control群とH_2O_2群では体重、子宮重量ともに差は認められなかった。
(結論)H_2O_2群でより多くの病変が形成されていたのは、H_2O_2の前投与により腹腔内に酸化ストレスが惹起されていた群において、その後に移植した子宮内膜がより生着、進展しやすくなっていたためと考えられた。酸化ストレスが実際に生体内において、子宮内膜症の発症、進展に関与している可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Mechanical stretch upregulates IGFBP-1 secretion from decidualized endometrial stromal cells. (2006)
  • Author(s): Harada M., Osuga Y., Takemura Y., Yoshino O., Koga K., Hirota Y., Hirata T., Morimoto C., Yano T., Taketani Y.
  • Journal Title: Am J Physiol Endocrinol Metab 290
• [Journal Article] Concentration of adiponectin in peritoneal fluid is decreased in women with endometriosis (2005)
  • Author(s): Takemura Y., Osuga Y., Harada M., Hirata T., Koga K., Yoshino O., Hirota Y., Morimoto C., Yano T., Taketani Y.
  • Journal Title: Am J Reprod Immunol 54 Pages: 217-221
• [Journal Article] Serum adiponectin concentrations are decreased in women with endometriosis (2005)
  • Author(s): Takemura Y., Osuga Y., Harada M., Hirata T., Koga K., Morimoto C., Hirota Y., Yoshino O., Yano T., Taketani Y
  • Journal Title: Hum Reprod 20 Pages: 3510-3513
• [Journal Article] GnRH II as a possible cytostatic regulator in the development of endometriosis. (2005)
  • Author(s): Morimoto C., Osuga Y., Yano T., Takemura Y., Harada M., Hirata T., Hirota Y., Yoshino O., Koga K., Kugu K., Taketani Y
  • Journal Title: Hum Reprod 20 Pages: 3212-3218
• [Journal Article] Possible involvement of thrombin/protease-activated receptor 1 system in the pathogenesis of endometriosis (2005)
  • Author(s): Hirota Y., Osuga Y., Hirata T., Yoshino O., Koga K., Harada M., Morimoto C., Nose E., Yano T., Tsutsumi O., Taketani Y
  • Journal Title: J Clin Endocrinol Metab 90 Pages: 3673-3679
• [Journal Article] Activation of protease-activated receptor 2 stimulates proliferation and interleukin(IL)-6 and IL-8 secretion of endometriotic stromal cells. (2005)
  • Author(s): Hirota Y., Osuga Y., Hirata T., Harada M., Morimoto C., Yoshino O., Koga K., Yano T., Tsutsumi O., Taketani Y
  • Journal Title: Hum Reprod 20 Pages: 3547-3553
• [Journal Article] Evidence for the presence of toll-like receptor 4 system in the human endometrium (2005)
  • Author(s): Hirata T, Osuga Y, Hirota Y, Koga K, Yoshino O, Harada M, Morimoto C, Yano T, Nishii O, Tsutsumi O, Taketani
  • Journal Title: J Clin Endocrinol Metab 90・1 Pages: 548-556
• [Journal Article] Mechanical stretch stimulates interleukin-8 production in endometrial stromal cells : possible implications in endometrium-related events (2005)
  • Author(s): Harada M, Osuga Y, Hirota Y, Koga K, Morimoto C, Hirata T, Yoshino O, Tsutsumi O, Yano T, Taketani Y
  • Journal Title: J Clin Endocrinol Metab 90・2 Pages: 1144-1148
• [Journal Article] Evidence for the presence of protease-activated receptor 2 (PAR2) and its possible implication in remodeling of human endometrium (2005)
  • Author(s): Hirota Y, Osuga Y, Hirata T, Koga K, Yoshino O, Harada M, Morimoto C, Nose E, Yano T, Tsutsumi O, Taketani Y
  • Journal Title: J Clin Endocrinol Metab (In press)
• [Journal Article] Concentration of osteoprotegerin (OPG) in peritoneal fluid is increased in women with endometriosis (2004)
  • Author(s): Harada M, Osuga Y, Hirata T, Hirota Y, Koga K, Yoshino O, Morimoto C, Fujiwara T, Momoeda M, Yano T, Tsutsumi O, Taketani Y
  • Journal Title: Hum Reprod 19・10 Pages: 2188-2191
• [Journal Article] Possible pathophysiological roles of mitogen-activated protein kinases (MAPKs) in endometriosis (2004)
  • Author(s): Yoshino O, Osuga Y, Hirota Y, Koga K, Hirata T, Harada M, Morimoto C, Yano T, Nishii O, Tsutsumi O, Taketani
  • Journal Title: Am J Reprod Immunol 52・5 Pages: 306-311