統合失調症のカルシニューリン仮説に基づいた統合失調症発症メカニズムの解明

• Project/Area Number: 16680015
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Neuroscience in general
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 宮川 剛 京都大学, 医学研究科, 助教授 (10301780)
• Project Period (FY): 2004 – 2006
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2006)
• Budget Amount: ¥30,420,000 (Direct Cost: ¥23,400,000、Indirect Cost: ¥7,020,000); Fiscal Year 2006: ¥9,880,000 (Direct Cost: ¥7,600,000、Indirect Cost: ¥2,280,000); Fiscal Year 2005: ¥9,880,000 (Direct Cost: ¥7,600,000、Indirect Cost: ¥2,280,000); Fiscal Year 2004: ¥10,660,000 (Direct Cost: ¥8,200,000、Indirect Cost: ¥2,460,000)
• Keywords: 統合失調症 / 精神疾患 / カルシニューリン / 遺伝子改変マウス

Research Abstract

統合失調症や双極性感情障害、うつ病等の精神疾患はいずれも高い生涯罹患率を有し、薬物療法が進歩した今日でも難治例は多い。とくに統合失調症は精神科入院患者の約6割を占め、医療費の高騰の面からも効果的な治療薬の研究開発が重要であるが、そのためには精神疾患の病態の解明の研究をさらに進める必要がある。研究代表者らはカルシウム依存性脱リン酸化酵素であるカルシニューリン(CN)の前脳特異的KOマウスが、作業記憶障害、注意障害、社会的行動の障害など統合失調症様の行動異常を示すことを発見し、患者のゲノムDNAサンプルを用いた関連解析では、CNのサブユニットの遺伝子が統合失調症と強く相関することを示すことにより、CNが統合失調症の感受性遺伝子であることを明らかにした。研究代表者らはCNの信号伝達経路に関与する遺伝子をはじめとして、脳に発現する各種遺伝子の遺伝子改変マウスを用いて行動テストバッテリーによる表現型解析を行っている。これにより、精神疾患様行動パターンを示すマウスを選定するだけでなく、得られた精神疾患モデルマウスの妥当性を、精神疾患の患者サンプルを用いて検証し、またモデルマウスの脳の解析を通じて精神疾患の病態解明を図る。
これまでこの戦略により、CNが関与する信号伝達経路の分子の遺伝子改変マウスで、精神疾患様の表現型を示す系統を複数得ることができた。1つの系統では不安の顕著な低下と社会的行動の増加がみられ、当該遺伝子の異常がダウン症の発症メカニズムに関与していることを明らかにした。この結果はNatureにArticleとしてオンラインで発表された。また、作業記憶に顕著な障害を示した1系統については、著しい攻撃性、活動性の亢進、不安様行動の著しい低下があり、このマウスの活動性には2〜3週間程度のゆっくりとした周期的な大きな波があった(ホームケージでの活動解析)。このような「周期的な気分の波」を示すマウスは報告例がなく、気分障害など何らかの精神疾患のモデル動物になると考えられる。このマウスでジーンチップによる遺伝子発現解析や、組織学的、生理学的解析を進めたところ、脳の一部が未成熟であることが分かってきている。

Research Products

• [Journal Article] Sept4, a Component of Presynaptic Scaffold and Lewy Bodies, Is Required for the Suppression of α-Synuclein Neurotoxicity (2007)
  • Author(s): Ihara, M.その他
  • Journal Title: Neuron 53 Pages: 519-533
• [Journal Article] Enriched environments influence depression-related behavior in adult mice and the survival of newborn cells in their hippocampi (2007)
  • Author(s): Hattori, S その他
  • Journal Title: Behavioural Brain Research (in press)
• [Journal Article] Light/dark transition test for mice (2006)
  • Author(s): Takao, K., Miyakawa, T.
  • Journal Title: Journal of Visualized Experiments Issue 1
• [Journal Article] Enhanced cocaine responsiveness and impaired motor coordination in metabotropic glutamate receptor subtype 2 knockout mice (2005)
  • Author(s): Morishima, Y その他
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A 102 Pages: 4170-4175
• [Journal Article] Tight junctions in schwann cells of peripheral myelinated axons : A lesson from claudin-19-deficient Mice (2005)
  • Author(s): Miyamoto, T その他
  • Journal Title: Journal of Cell Biology 169 Pages: 527-538
• [Journal Article] Enhanced cocaine responsiveness and impaired motor coordination in metabotropic glutamate receptor subtype 2 knockout mice (2005)
  • Author(s): Morishima Y その他
  • Journal Title: PNAS 102 Pages: 4170-4175
• [Journal Article] Acceleration of visually conditioned fear through the auditory pathway. (2004)
  • Author(s): Newton, J.R.その他
  • Journal Title: Nature Neuroscience 7 Pages: 968-973
• [Journal Article] M2 muscarinic acetylcholine receptor knockout mice show deficits in behavioral flexibility, working memory, and hippocampal plasticity. (2004)
  • Author(s): Seeger T その他
  • Journal Title: Journal of Neuroscience 24 Pages: 10117-10127
• [Journal Article] Increased dosage of two genes on chromosome 21 destabilizes the NFAT regulatory circuit
  • Author(s): Joseph R, Arron その他
  • Journal Title: Nature (In press)
• [Journal Article] Tight Junctions in Schwann Cells of Peripheral Myelinated Axons : A Lesson from Claudin-19-deficient Mice
  • Author(s): Tatsuo Miyamoto その他
  • Journal Title: Journal of Cell Biology (In press)
• [Patent(Industrial Property Rights)] 双極性感情障害、統合失調症等の精神病性障害の予防・治療剤、そのスクリーニング方法、及び該疾患の発症リスクの判定方法 (2005)
  • Inventor(s): 宮川剛, 山崎信幸, 遠山桂子, 尾崎紀夫, 池田匡志, 岩田仲生
  • Industrial Property Rights Holder: 京都大学
  • Industrial Property Number: 2005-150215
  • Filing Date: 2005-05-23