ホウ素元素の特性を活かしたチロシンキナーゼ阻害分子の開発

• Project/Area Number: 16685017
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Chemistry related to living body
• Research Institution: Gakushuin University
• Principal Investigator: 中村 浩之 学習院大学, 理学部, 助教授 (30274434)
• Project Period (FY): 2004 – 2005
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2005)
• Budget Amount: ¥11,960,000 (Direct Cost: ¥9,200,000、Indirect Cost: ¥2,760,000); Fiscal Year 2005: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2004: ¥7,800,000 (Direct Cost: ¥6,000,000、Indirect Cost: ¥1,800,000)
• Keywords: EGFR / VEGFR / チロシンキナーゼ / anthranilamidines / ホウ酸 / quinazolines / 阻害剤 / 酵素阻害剤 / ホウ素 / がん治療

Research Abstract

細胞分裂が異常に活発である悪性腫瘍では様々な増殖因子とその受容体が大量に産生されている。本研究では、その中でも近年注目されている上皮細胞増殖因子受容体(EGFR)チロシンキナーゼ阻害剤および血管増殖因子受容体(VEFGR)チロシンキナーゼ阻害剤の開発を行った。Quinazoline誘導体はこれまで報告されているEGFRチロシンキナー阻害分子の中で最も阻害活性の高い分子であり、2002年に認可された薬剤Iressa^<TM>も本誘導体の1つである。EGFR-チロシンキナーゼ阻害活性を有するQuinazoline骨格の側鎖部位は、標的タンパク酵素活性部位へのもう一つの重要な作用部位であることから、この側鎖部位にホウ酸基を導入することでirreversibleな阻害活性剤の開発を行った。合成したホウ素化合物群からIressaよりもEGFRチロシンキナーゼ阻害が高い化合物を見出した(IC_<50>=18nM)。また細胞成長阻害活性評価では、GI_<50>がA-431細胞で20μM、B-16で11μM、SKBR3細胞で7.2μM、KATOIII細胞で6.6μMであることが分かった。また、aniline部位にホウ素を導入した化合物はVEGFR2チロシンキナーゼに対し高い阻害能を有することがわかり、その阻害活性はAAL993と同等であった。AAL993はanthranilamide骨格を有するが、本研究においてamidine骨格を新たに導入しその構造活性相関を検討した。その結果、AAL993はVEGFR1およびVEGFR2チロシンキナーゼに対し同等の阻害活性を有するのに対し、類縁体であるanthranilamidineおよびsalicylamide化合物はVEGFR2チロシンキナーゼに対して特異的に阻害作用を有することが分かった。

Research Products

• [Journal Article] Synthesis of Water Soluble THIQ Derivatives as Potential Boron Neutron Capture Therapy Agents : N-Functionalized o-Carboranylmethylbenzopiperidines (2006)
  • Author(s): C-H.Lee
  • Journal Title: Synlett 2 Pages: 275-278
• [Journal Article] Synthesis and Biological Evaluation of Allenic Quinazolines Using Palladium-Catalyzed Hydride-Transfer Reaction (2006)
  • Author(s): H.Nakamura
  • Journal Title: Tetrahedron.Lett. 47 Pages: 2539-2542
• [Journal Article] Synthesis of Hetrocyclic Allenes via Palladium-Catalyzed Hydride-Transfer Reaction of Propargylic Amines (2005)
  • Author(s): H.Nakamura
  • Journal Title: J.Org.Chem. 70 Pages: 2359-2360
• [Journal Article] Synthesis and in vivo Biodistribution of BPA-Gd-DTPA Complex as a Potential MRI Contrast Carrier for Neutron Capture Thereapy (2005)
  • Author(s): K.Takahashi
  • Journal Title: Bioorg.Med.Chem. 13 Pages: 735-743
• [Journal Article] Functional Analysis of the Single-nucleotide Polymorphism (787T>C) in Tissue-nonspecific Alkaline Phosphatase Gene Associated with Born Mineral Density (2005)
  • Author(s): M.Goseki-Sone
  • Journal Title: J.Born Miner.Res. 20 Pages: 773-782
• [Journal Article] Transferrin-Conjugated Boron Liposomes as a Potent Boron Delivery System for Neutron Capture Therapy (2005)
  • Author(s): H.Nakamura
  • Journal Title: Progress in Drug Delivery System 14 Pages: 45-53
• [Journal Article] Synthesis of Ene-Allenes via Palladium-Catalyzed Hydride-Transfer Reaction of Propargylic Amines under Mild Conditions (2005)
  • Author(s): H.Nakamura
  • Journal Title: Tetrahedron.Lett. 46 Pages: 8333-8336
• [Journal Article] ドッキングシミュレーションによるキナーゼ阻害剤の分子設計 (2005)
  • Author(s): 中村浩之
  • Journal Title: ファルマシア 12 Pages: 749-753
• [Journal Article] Synthesis and in vivo Biodistribution of BPA-Gd-DTPA Complex as a Potential MRI Contrast Carrier for Neutron Capture Thereapy (2005)
  • Author(s): K.Takahashi, H.Nakamura, S.Fukumoto, K.Yamamoto, et al.
  • Journal Title: Bioorg.Med.Chem. 13 Pages: 735-743
• [Journal Article] Functional Analysis of the Single-nucleotide Polymorphism (787T>C) in Tissue-nonspecific Alkaline Phosphatase Gene Associated with Born Mineral Density (2005)
  • Author(s): M.Goseki-Sone, N.Sogabe, M.Fukushi-Irie, L.Mizoi, H.Orimo, T.Suzuki, H.Nakamura, H.Orimo, T.Hosoi
  • Journal Title: Born Miner.Res. (印刷中)
• [Journal Article] Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Aminoboronic Acids as Growth Factor Receptor Inhibitors for EGFR and Flt-1 Tyrosine Kinases (2004)
  • Author(s): T.Asano, H.Nakamura, Y.Uehara, Y.Yamamoto
  • Journal Title: CHEMBIOCHEM 5 Pages: 483-490
• [Journal Article] Synthesis and Biological Evaluation of Benzamindes and Benzamidines : Structural Requirement of a Pyrimidine Ring for Inhibition of EGFR Tyrosine Kinase (2004)
  • Author(s): T.Asano, T.Yoshikawa, H.Nakamura, Y.Uehara, Y.Yamamoto
  • Journal Title: Bioorg.Med.Chem.Lett. 14 Pages: 2299-2302
• [Journal Article] Benzamides and benzamidines as specific inhibitors of epidermal growth factor receptor and v-Src protein tyrosine kinases (2004)
  • Author(s): T.Asano, T.Yoshikawa, T.Usui, Y.Yamamoto, Y.Uehara, H.Nakamura
  • Journal Title: Bioorg.Med.Chem. 12 Pages: 3529-3542
• [Journal Article] Synthesis of N-Functionalized 3,4-o-Carboranylenepiperidines as Potential Boron Neutron Capture Therapy Agents (2004)
  • Author(s): C-H.Lee, I.D.Yang, J-D.Lee, H.Nakamura, S-O.Kang
  • Journal Title: Synlett Pages: 1799-1801
• [Journal Article] Synthesis and Vesicle Formation of a nido-Carborane Cluster Lipid for Boron Neutron Capture Therapy. (2004)
  • Author(s): H.Nakamura, Y.Miyajima, T.Takei, S.Kasaoka, K.Maruyama
  • Journal Title: Chem.Commun. Pages: 1910-1911
• [Journal Article] Synthesis of Allenes via Palladium-Catalyzed Hydrogen Transfer Reactions : Propargylic Amines As an Allenyl Anion Equivalent (2004)
  • Author(s): H.Nakamura, T.Kamakura, M.Ishikura, J-F.Biellmann
  • Journal Title: J.Am.Chem.Soc. 126 Pages: 5958-5959
• [Journal Article] Synthesis of 1,2-dihydroisoquinolines via the reaction of ortho-alkynylarylimines with bis-π-allylpalladium (2004)
  • Author(s): M.Ohtaka, H.Nakamura, Y.Yamamoto
  • Journal Title: Tetrahedron Lett. 45 Pages: 7339-7341
• [Journal Article] Synthesis and Vesicle Formation of a nido-Carborane Cluster Lipid for Boron Neutron Capture Therapy (2004)
  • Author(s): H.Nakamura, Y.Miyajima, T.Takei, S.Kasaoka, K.Maruyama
  • Journal Title: Progress in Drug Delivery System XIII Pages: 85-94
• [Journal Article] Synthesis of Hetrocyclic Allenes via Palladium-Catalyzed Hydride-Transfer Reaction of Propargylic Amines (2004)
  • Author(s): H.Nakamura, S.Onagi, T.Kamakura
  • Journal Title: J.Org.Chem. 70 Pages: 2359-2360
• [Patent(Industrial Property Rights)] 含ホウ素キナゾリン誘導体 (2005)
  • Inventor(s): 中村 浩之, 臼井 大晃, 山本 康治
  • Industrial Property Rights Holder: 松田 譲
  • Industrial Property Number: 2005-065440
  • Filing Date: 2005-03-09
• [Patent(Industrial Property Rights)] 含ホウ素キナゾリン誘導体 (2005)
  • Inventor(s): 中村浩之, 臼井大晃, 山本康治
  • Industrial Property Rights Holder: 協和発酵(株)
  • Industrial Property Number: 2005-065440
  • Filing Date: 2005-03-09
• [Patent(Industrial Property Rights)] ホウ酸基含有スチルベン化合物及びその製造方法
  • Inventor(s): 中村浩之, 黒田寛和, 金子郁
  • Industrial Property Rights Holder: JST
  • Industrial Property Number: 2004-088164