加齢に伴うマウス脳構造変化と脳機能の相関

• Project/Area Number: 16688009
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Basic veterinary science/Basic zootechnical science
• Research Institution: National Institute of Health Sciences (2005-2006); The Institute of Physical and Chemical Research (2004)
• Principal Investigator: 種村 健太郎 国立医薬品食品衛生研究所, 毒性部, 主任研究官 (20332322)
• Project Period (FY): 2004 – 2006
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2006)
• Budget Amount: ¥27,560,000 (Direct Cost: ¥21,200,000、Indirect Cost: ¥6,360,000); Fiscal Year 2006: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000); Fiscal Year 2005: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2004: ¥22,360,000 (Direct Cost: ¥17,200,000、Indirect Cost: ¥5,160,000)
• Keywords: 脳 / 発達 / 老化 / 情動行動 / 認知行動 / 細胞内骨格 / 脳構造 / 遺伝子発現プロファイル / 維持 / マウス / 行動解析 / 形態解析 / 生化学解析

Research Abstract

性成熟直後の生後3ヶ月齢から生後30ヶ月齢までのB6雄マウスを用いて経時的に、行動学的解析を行った。テストバッテリーとして、オープンフィールド試験、新奇物接近回避試験、明暗往来試験、高架式十字迷路試験、恐怖条件づけ試験を行った。その結果、生後12ヶ月齢から15ヶ月齢をピークとして、新規場面における情動性(我々で言うところの判断力に近いものと推測している)、また学習・認知性が向上していくと考えられ、同時に、生後24ヶ月齢以降に、上述の情動性および学習・認知性が低下していくと判断できた。すなわち、性成熟以降においても、脳機能は成長していくと考えられ、脳機能は発生・発達の後に成熟期・成熟維持期を経て老化期を迎えると推測している。神経細胞の細胞内骨格系タンパクに焦点をあわせて、生化学的解析を行ったところ、タウタンパクのリン酸化パターンの加齢にともない大きく変動していることが明らかとなり、同時に微小管タンパクの動態についても、その界面活性剤への溶解性に大きな加齢変化が生じていることが示された。すなわちタウタンパクのリン酸化変動をともなった微小管タンパク安定化が生じていることが強く示唆された。またグリア系細胞の発達も性成熟以降に進行していくことが明らかになった。また脳における神経細胞核内クロマチンの活性度を検討するために、ヒストンの修飾状態を脳スライス切片上で観察する手法を開発した。その結果、生後12ヶ月齢から15ヶ月齢のマウスにおいて、非活性型のクロマチンに比べて活性型のクロマチンの度合いが高い神経細胞は、特に大脳皮質、海馬に多く、そうした活性型クロマチン構造を持った神経細胞は老齢期には減少していることも明らかになった。現在、脳における遺伝子発現プロファイルを網羅的に解析し、本研究で解明した事象を裏付けるメカニズムについて検討している。

Research Products

• [Journal Article] Electrical stimulation modulates fate determination of differentiating embryonic stem cells. (2007)
  • Author(s): Yamada M, Tanemura K, Okada S, Iwanami A, Nakamura M, Mizuno H, Ozawa M, Ohyama-Goto R, Kitamura N, Kawano M, Tan-Takeuchi K, Ohtsuka C, Miyawaki A, Takashima A, Ogawa M, Toyama Y, Okano H, Kondo T
  • Journal Title: Stem Cells. 25 (3) Pages: 562-570
• [Journal Article] From the Cover : Indispensability of the glutamate transporters GLAST and GLT1 to brain development. (2006)
  • Author(s): Matsugami TR, Tanemura K, Mieda M, Nakatomi R, Yamada K, Kondo T, Ogawa M, Obata K, Watanabe M, Hashikawa T, Tanaka K
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci USA. 103 (32) Pages: 12161-12166
• [Journal Article] Loss of M5 muscarinic acetylcholine receptors leads to cerebrovascular and neuronal abnormalities and cognitive deficits in mice. Electrical stimulation modulates fate determination of differentiating embryonic stem cells. (2006)
  • Author(s): Araya R, Noguchi T, Yuhki M, Kitamura N, Higuchi M, Saido TC, Seki K, Itohara S, Kawano M, Tanemura K, Takashima A, Yamada K, Kondoh Y, Kanno I, Wess J, Yamada M
  • Journal Title: Neurobiol Dis. 24 (2) Pages: 334-344
• [Journal Article] Formation of tau inclusions in knock-in mice with familial Alzheimer disease (FAD) mutation of presenilin 1 (PS1). (2006)
  • Author(s): Tanemura, K. et al.
  • Journal Title: J Biol Chem. 281(8) Pages: 5037-5041
• [Journal Article] Dynamic rearrangement of telomeres during spermatogenesis in mice. (2005)
  • Author(s): Tanemura, K. et al.
  • Journal Title: Developmental Biology 281(2) Pages: 196-207
• [Patent(Industrial Property Rights)] 生体組織切片前処理液及びこれを用いた生体組織中の核酸及び蛋白質の観測方法 (2005)
  • Inventor(s): 種村 健太郎, 近藤 隆
  • Industrial Property Rights Holder: 独立行政法人理化学研究所
  • Industrial Property Number: 2005-082444
  • Filing Date: 2005-03-22
• [Patent(Industrial Property Rights)] 生体組織切片を用いるテロメラーゼ活性の測定法 (2004)
  • Inventor(s): 種村 健太郎, 近藤 隆
  • Industrial Property Rights Holder: 独立行政法人理化学研究所
  • Industrial Property Number: 2004-186530
  • Filing Date: 2004