Wiskott-Aldrich症候群の分子病態の解明とType2-WASの提唱

• Project/Area Number: 16689020
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Pediatrics
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 笹原 洋二 東北大学, 病院, 助手 (60372314)
• Project Period (FY): 2004 – 2006
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2006)
• Budget Amount: ¥28,340,000 (Direct Cost: ¥21,800,000、Indirect Cost: ¥6,540,000); Fiscal Year 2006: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2005: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2004: ¥16,770,000 (Direct Cost: ¥12,900,000、Indirect Cost: ¥3,870,000)
• Keywords: WAS / WASP / WIP / 原発性免疫不全症候群 / Wiskott-Aldrich症候群

Research Abstract

原発性免疫不全症であるWiskott-Aldrich症候群(WAS)の原因遺伝子は主に細胞骨格系を司るWASPであり、WAS患者でWASP蛋白質発現量と臨床的予後が相関することは報告されているが、T細胞におけるWASP蛋白質分解の分子機序は不明であり、本疾患の分子病態を理解する上で重要である。
本研究代表者は、前年度の研究実績報告に加えて、WIPノックアウトマウスT細胞においてWASP蛋白質が不安定で蛋白質発現量が低下していること、T細胞受容体シグナル伝達系におけるWASP蛋白質分解が蛋白分解酵素calpainおよびubiquitin-proteasome系によって制御されること、WIPノックアウトマウス及びWAS患者T細胞を用いた実験結果から、WIPはWASP蛋白質の安定化に不可欠であることを発見した。臨床的にWAS患者に認められるWASPミスセンス変異の大部分がWIP結合領域に集中している分子基盤として、このWIPによるWASP蛋白質安定化の機構がこれらのWAS患者の分子病態の理解に重要であり、機能的にも細胞骨格系の制御に重要であることを証明した。更に、患者T細胞を用いて、calpainおよびubiquitin-proteasome系阻害剤や既に臨床応用がなされているproteasome阻害剤により、WASP蛋白質発現量が上昇することを発見した。これらの成果はPNASに共筆頭者として論文が受理された。
また、上記の研究成果およびWASPとWIPノックアウトマウスの表現形の類似性から、常染色体遺伝性Type2-WASとしてのWIP欠損症のスクリーニングを施行した。これまで可能性のある症例検体を国内より入手し、WIP蛋白質発現および遺伝子変異の検索を行ったが、WIP遺伝子異常は認めなかった。世界的にもまだ報告がなく、今後も検索症例数を増やし、研究を継続する。

Research Products

• [Journal Article] WIP is a chaperone for Wiskott-Aldrich syndrome protein (WASP) (2007)
  • Author(s): De la Fuente MA*, Sasahara Y*, et al.(*co-first authors)
  • Journal Title: Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 104(3) Pages: 926-931
• [Journal Article] A second-site mutation in the initiation codon of WASP gene results in expansion of subsets of lymphocytes in a Wiskott-Aldrich syndrome patient (2006)
  • Author(s): Du W, Sasahara Y, et al.
  • Journal Title: Human Mutation (In press)
• [Journal Article] WIP regulates WASP homeostasis (2006)
  • Author(s): Sasahara Y, Ramesh N, et al.
  • Journal Title: Immunity (submitted)
• [Journal Article] A novel JAK3 mutation in a Japanese patient with severe combined immunodeficiency (2005)
  • Author(s): Ucniyama T, Sasahara Y, et al.
  • Journal Title: Pediatr.Int. 47(5) Pages: 575-578
  • NAID: 10016939145
• [Journal Article] Application of HSVtk suicide gene to X-SCID gene therapy : Ganciclovir treatment offsets gene corrected X-SCID B cells. (2005)
  • Author(s): Uchiyama T, Sasahara Y, et al.
  • Journal Title: Biocnem.Biophy.Res.Comm. 341(2) Pages: 391-398
• [Journal Article] 総説Wiskott-Aldrich症候群の分子病態-最近の知見から- (2005)
  • Author(s): 笹原洋二, 土屋滋
  • Journal Title: 臨床免疫、日本臨床免疫学会誌 28(3) Pages: 140-147
• [Journal Article] WIP regulates signaling via the high affinity receptor for IgE in mast cells. (2004)
  • Author(s): Kettner A, Sasahara Y, et al.
  • Journal Title: Journal of Experimental Medicine 199(3) Pages: 357-368
• [Journal Article] Wiskott-Aldrich症候群 (2004)
  • Author(s): 笹原洋二, 土屋滋
  • Journal Title: 小児内科 特集 免疫不全症 36(11) Pages: 1771-1777
• [Journal Article] WASPによる免疫シナプス形成の制御 (2004)
  • Author(s): 笹原洋二
  • Journal Title: Molecular Medicine臨時増刊号<免疫2005> 41 Pages: 160-164