表皮細胞におけるToll-like receptorシグナル伝達機構の研究

• Project/Area Number: 16689021
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Dermatology
• Research Institution: Ehime University
• Principal Investigator: 花川 靖 愛媛大学, 大学院医学系研究科, 助手 (90284398)
• Project Period (FY): 2004 – 2006
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2006)
• Budget Amount: ¥29,380,000 (Direct Cost: ¥22,600,000、Indirect Cost: ¥6,780,000); Fiscal Year 2006: ¥7,930,000 (Direct Cost: ¥6,100,000、Indirect Cost: ¥1,830,000); Fiscal Year 2005: ¥7,930,000 (Direct Cost: ¥6,100,000、Indirect Cost: ¥1,830,000); Fiscal Year 2004: ¥13,520,000 (Direct Cost: ¥10,400,000、Indirect Cost: ¥3,120,000)
• Keywords: ケラチノサイト / Toll-like receptor / STAT1 / STAT3 / SOCS1 / SOCS3 / MIP3-a / toll like receptor / アデノウイルスベクター / Myd88 / TAK1 / TIRAP / TRIF / TRAF

Research Abstract

表皮ケラチノサイトはTLR3を発現し、そのリガンドであるpoly(I : C)刺激によりMIP3-aを産生する。これにより多くの炎症細胞を表皮に導きウイルス排除の働きの一つを担う。しかしながらこの反応は過剰に長く続くと組織に大きな障害をもたらす。そこでこの反応を抑制するメカニズムについて検討した。まず培養表皮ケラチノサイトはpoly(I : C)刺激によりIRF-3の活性化をもたらし、IFNa/bの産生をもたらすことを見いだした。IFNa/bの刺激によりSTAT1とSTAT3の両方のリン酸化が認められたが。しかしながらdominant negative STAT1,STAT3を発現するアデノウイルスベクターを用いた実験によりpoly(I : C)刺激によるMIP3-aの産生はdominant negative STAT1のみが抑制し、STAT1が重要な働きをすることが判明した。そしてwild-type SOCS1を発現するアデノウイルスベクターを感染させるとpoly(I : C)刺激によるMIP3-aの産生を抑制することが解った。またpoly(I : C)刺激によりSOCS1の産生が培養正常ケラチノサイトにおいて認められた。これによりケラチノサイトにおいてpoly(I : C)刺激はTLR3を介してIFNを産生する。IFNはSTAT1によりMIP3-aの産生を誘導し、SOCS1によりnegative feedbackが起こるということが明らかになった。表皮角化細胞における自然免疫機構における細胞内シグナル制御のメカニズムの一つが示された

Research Products

• [Journal Article] Epiregulin, a member of the EGF family, is over-expressed in psoriatic epidermis. (2007)
  • Author(s): Shirakata Y et al.
  • Journal Title: J Dermatol Sci. 45, 1 Pages: 69-72
• [Journal Article] Pre-B-cell leukemia transcription factor 1 is a major target of promyelocytic leukemia zinc-finger-mediated melanoma cell growth suppression. (2007)
  • Author(s): Shiraishi K et al.
  • Journal Title: Oncogene 26, 3 Pages: 339-348
• [Journal Article] Overexpression of SOCS3 inhibits astrogliogenesis and promotes maintenance of neural stem cells. (2006)
  • Author(s): Cao F et al.
  • Journal Title: J Neurochem. 98, 2 Pages: 459-470
• [Journal Article] Transforming growth factor-beta-activated kinase 1 is essential for differentiation and the prevention of apoptosis inepidermis. (2006)
  • Author(s): Sayama K et al.
  • Journal Title: J Biol Chem. 281, 31 Pages: 22013-22020
• [Journal Article] SOCS1-negative feedback of STAT1 activation is a key pathway in the dsRNA-induced innate immune response (2006)
  • Author(s): Dai X et al.
  • Journal Title: J Invest Dermatol. 126, 7 Pages: 1574-1581
• [Journal Article] Mechanisms of blister formation by staphylococcal toxins. (2004)
  • Author(s): Hanakawa Y, Stanley JR
  • Journal Title: J Biochem (Tokyo). 136 Pages: 745-750
  • NAID: 10016204052
• [Journal Article] SOCS3/CIS3 negative regulation of STAT3 in HGF-induced keratinocyte migration (2004)
  • Author(s): Tokumaru S et al.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. 327 Pages: 100-105
• [Journal Article] TGF-beta is not involved in early phase growth inhibition of keratinocytes by lalpha,25(OH)2vitamin D3. (2004)
  • Author(s): Shirakata Y et al.
  • Journal Title: J Dermatol Sci 36 Pages: 41-50