| Project/Area Number |
16780230
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Field |
Applied molecular and cellular biology
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
大徳 浩照 筑波大学, 大学院・生命環境科学研究科, 助手 (30361314)
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| Project Period (FY) |
2004 – 2006
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2005)
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| Budget Amount *help |
¥3,700,000 (Direct Cost: ¥3,700,000)
Fiscal Year 2005: ¥1,400,000 (Direct Cost: ¥1,400,000)
Fiscal Year 2004: ¥2,300,000 (Direct Cost: ¥2,300,000)
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| Keywords | Foxo1 / アセチル化 / リン酸化 / 転写制御 / 2型糖尿病 / 多重修飾 / インスリン / CBP / Foxol / 糖新生 / 胆汁酸 / 寿命 / Sir2 / 脱アセチル化 |
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| Research Abstract |
フォークヘッド型転写因子FOXOは糖新生や細胞増殖、酸化ストレス応答など様々な生命現象に関与することが知られている。我々はこれまでに、FOXOファミリーの1つであるFoxo1が転写コアクチベーターCBPとNAD依存性の脱アセチル化酵素Sir2によって可逆的なアセチル化制御を受けることを明らかにした。しかしながらアセチル化によるFoxo1転写活性の抑制メカニズムについては不明な点が多かった。今回我々はFoxo1のリジン残基のアセチル化がDNA結合活性の減弱を引き起こすことを見いだした。また興味深いことに、アセチル化によりFoxo1の253番目のセリン残基のリン酸化が亢進した。アセチル化とリン酸化のどちらの修飾も受けない変異体では、野生型に比べ顕著な転写活性の亢進が認められた。さらにFoxo1のアセチル化リジン残基をアルギニンやグルタミンに置換した変異体を用いたin vitro実験から、我々は「アセチル化によってFoxo1のDNA結合活性が減弱することで、DNA結合ドメイン内に存在する253番目のセリン残基がDNAから解離して露出し、リン酸化酵素であるPKBがFoxo1を基質として認識しやすくなり、Foxo1が完全にDNAから解離して転写が終結する」というモデルを提唱した。
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