増殖因子受容体を標的とした一本鎖抗体による抗癌剤耐性の克服

• Project/Area Number: 16790067
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Biological pharmacy
• Research Institution: Setsunan University
• Principal Investigator: 竹内 健治 摂南大学, 薬学部, 助手 (30248067)
• Project Period (FY): 2004 – 2005
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2005)
• Budget Amount: ¥3,500,000 (Direct Cost: ¥3,500,000); Fiscal Year 2005: ¥1,600,000 (Direct Cost: ¥1,600,000); Fiscal Year 2004: ¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
• Keywords: アポトーシス / 抗がん剤 / 上皮増殖因子 / 抗体 / Bcl-X_L / 抗ガン剤 / 肝細胞増殖因子

Research Abstract

上皮増殖因子(EGF)存在下でアドレアマイシン(ADR)耐性となるヒト胃ガン細胞株を用いて、EGF受容体を認識する抗体のADR感受性におよぼす影響を調べると、EGF受容体の細胞外領域を認識する一つの抗体が単独処理でEGFと同様、ヒト胃ガン細胞株をADRに対して耐性にした。この抗体のアポトーシス抑制機構には、EGFと同様アポトーシス抑制型Bcl-2ファミリータンパク質の一つであるBcl-X_Lの発現量を増加させることによるミトコンドリア膜の安定化が関与することが解った。私はEGFによるBcl-X_L発現誘導シグナルが、転写因子AP-1の発現誘導と、その転写活性の増加によることを明らかとした。さらに、AP-1のドミナントネガティブ体をこのヒト胃ガン細胞株に強制発現させると、EGF処理によるBcl-X_L発現量の増加やADRに対する耐性が見られなくなった。ところが抗体はAP-1の発現を誘導せず、その転写活性も増加させなかった。このことは抗体がEGFとは異なるシグナル伝達経路を介して、Bcl-X_Lの発現を誘導していることを示している。がん細胞が多様なシグナル伝達経路を介して抗がん剤に対する耐性を獲得することは、ある抗がん剤が限られたがん細胞にしか有効でないことに関与しているのかもしれない。また、EGF、抗体ともADRに対する耐性の獲得がBcl-X_Lの発現量増加に起因していることから、Bcl-X_Lが分子標的薬の最適な標的となるかもしれない。数種のがん細胞を用いADRに対する感受性を検討すると、ADRに対する感受性が低い細胞では、アポトーシス抑制型Bcl-2ファミリータンパク質の発現量が多い傾向が見られた。これらのことよりアポトーシス抑制型Bcl-2ファミリータンパク質の機能や発現量を抑制することが出来れば抗がん剤に対する耐性を回避でき、化学療法の治療効果増強が期待できると考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Implications of an antiparallel dimeric structure of nonphosphorylated STAT1 for the activation-inactivation cycle. (2006)
  • Author(s): Zhong, M., Henriksen, M.A., Takeuchi, K., Liu, B., ten Hoeve, J., Shuai, K., Damell, J.E.Jr.et al.
  • Journal Title: Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 102・11 Pages: 3966-3971