環境毒性におけるCYP1ファミリーの役割

Research Project

Project/Area Number	16790089
Research Category	Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
Allocation Type	Single-year Grants
Research Field	Environmental pharmacy
Research Institution	Nihon University
Principal Investigator	宇野茂之日本大学, 医学部, 講師 (90307851)
Project Period (FY)	2004 – 2006
Project Status	Completed (Fiscal Year 2006)
Budget Amount *help	¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000) Fiscal Year 2006: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000) Fiscal Year 2005: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000) Fiscal Year 2004: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
Keywords	cytochrom P450 / CYP1A1 / CYP1A2 / CYP1B1 / ベンゾ[a]ビレン / ベンゾ〔a〕ピレン / cvtochrom P450 / ベンゾ[a]ピレン
Research Abstract	本研究は、生体異物代謝系においてCYP1ファミリー酵素が代謝活1生化を誘導する危険因子であるのか?という疑問を明らかにすることを目的とした。 1.生体異物代謝系におけるCyp1ファミリー酵素の役割 Cyp1a1、Cyp1a2、及びCyp1b1遺伝子欠損マウス、さらにCyp1a1/1a2、Cypa1/1b1、Cyp1a2,/1b1ダブル遺伝子欠損マウスにBaPを経口投与し検討を行った結果、肝臓と小腸において誘導されるCYP1A1がBaPの代謝活性化ではなく、むしろ解毒に重要であることが明らかになった。一方、脾臓や骨髄におけるCYP1B1は、CYP1A1非存在下でBaPの代謝活性化を引き起こし、免疫系の障害をもたらした。また、CYP1A2はBaPの解毒、代謝活性化に何ら関与しなかった。また、BaP誘導性胎児毒性においても母体および胎盤で誘導されるCYP1A1が胎児への生体異物暴露の抑制に重要な役割を果たしていることが明らかになった。しかしながら、非生理条件下の多量BaP投与の結果は、CYP1A1で解毒できなかったBaPが代謝活性化されることを示唆していた。 2.ヒトCYP1A1の生体異物代謝系への関与種差によってCYPの基質特異性が異なると報告があることから、Cyp1a1/1a2ダブル遺伝子欠損マウスにヒトCYP1A1/1A2遺伝子を導入したヒューマナイズCYP1Aトランズジェニックマウスを作製し、解析を行った。ヒトCYP1トランズジェニックマウスはCyp1a1遺伝子欠損マウスでみられた毒性が抑制されていたことから、ヒトCYP1A1もBaPの解毒に重要な役割を果たしていることが明らかになった。これまでCYP1A1がBaPの代謝活性化を引き起こすことによると理解されてきたが、本研究結果は、CYP1A1はBaPの代謝活性よりもむしろ解毒に重要であることを明らかにした。