薬物動態の個人差の原因としてのエピジェネティックスの評価
| Project/Area Number |
16790097
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
|
| Allocation Type | Single-year Grants |
|---|
| Research Field |
Medical pharmacy
|
|---|
| Research Institution | Hokkaido University |
|---|
Principal Investigator |
藤枝 正輝 北大, 薬学研究科(研究院), 助手 (00344474)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2004 – 2005
|
| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2005)
|
| Budget Amount *help |
¥3,600,000 (Direct Cost: ¥3,600,000)
Fiscal Year 2005: ¥1,600,000 (Direct Cost: ¥1,600,000)
Fiscal Year 2004: ¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000)
|
|---|
| Keywords | 薬物代謝 / CYP2A6 / テーラーメイド医療 / 遺伝子多型 / 個人差 / エピジェネティック / メチル化 / 転写調節 |
|---|
| Research Abstract |
薬物代謝酵素であるチトクロームP450 2A6 (CYP2A6)の個人差の原因を明らかにするため,まず,CYP2A6遺伝子型を判定したヒト肝臓試料140検体のCYP2A6 mRNA量をリアルタイムRT-PCR法により測定した.CYP2A6 mRNA発現量の個人差は700倍以上であり,野生型であるCYP2A6^*1をホモ接合体で有する群内においても約100倍であった.次に,CYP2A6遺伝子の転写調節領域の同定および5'-上流領域における遺伝子多型の探索を行なった.野生型であるヒトゲノムDNAからPCRによりCYP2A6遺伝子5'-上流領域-7.0kbの領域を増幅し,ルシフェラーゼレポーターコンストラクトを作成した.欠失変異体を作成したところ,約-1.0kbまでの間に転写活性化領域を,約-3.0kbから4.5kbの間に転写抑制領域を見出した.遺伝子多型は現在5'-上流領域-4.5kbまでに既知の遺伝子多型3種類を含む27種類見出した.このうち-1.0kbまでの領域には4種類の遺伝子多型が,約-3.0kbから-4.5kbの領域には5種類存在した.メチル化されエピジェネティクな影響を及ぼすCpG部位を探索したところ,5'-上流-1.0kbまでの領域には6個のCpGが,約-3.0kbから-4.5kbの領域には19個のCpG存在していた.また,遺伝子多型により新たにCpGとなる部位およびCpGが潰れてしまう部位が存在した.この領域はルシフェラーゼなどのレポーターアッセイではその影響を直接検討できないため,そのメチル化状態とCYP2A6 mRNA発現量との相関を取る必要があると考えている.
|
Report
(1 results)
Research Products
(6 results)
