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プロドラッグの活性化を触媒する新規薬物代謝酵素に関する研究

Research Project

Project/Area Number 16790102
Research Category

Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Medical pharmacy
Research InstitutionKanazawa University

Principal Investigator

加藤 美紀  金沢大学, 自然科学研究科, 助手 (70345594)

Project Period (FY) 2004 – 2005
Project Status Completed (Fiscal Year 2005)
Budget Amount *help
¥3,500,000 (Direct Cost: ¥3,500,000)
Fiscal Year 2005: ¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2004: ¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000)
Keywords薬物代謝酵素 / カルボキシルエステラーゼ / サイトゾル / ミクロソーム / 酵素反応 / 阻害作用 / 種差 / 発現臓器 / プロドラッグ / カペシタビン / アミノ酸分析 / シグナルペプチド
Research Abstract

昨年度、ヒトではミクロソーム(Ms)に発現すると考えられてきたカルボキシルエステラーゼ(CES)がサイトゾル(Cy)にも発現していることを明らかにした。そこで本年度は、Cyに発現するCESについて酵素学的な特徴を明らかにすることを目的とした。第一に、CyとMsのCESについて酵素学的な特徴を明らかにすることを目的とした。CESの基質であるカペシタビンから5'-deoxy-5-fluorocytidine、デラプリルからデラプリラート、イミダプリルからイミダプリラートおよびオキシブチニンからにCPGAへの反応ついて、ヒトおよびラット肝ミクロソーム、肝サイトゾル、空腸ミクロソームおよび空腸サイトゾルを用いて、酵素反応の速度論的解析を行った。算出したKm値や固有クリアランス値などを比較したところ、ミクロソームとサイトゾルに局在するCESは異なるKm値および固有クリアランス値を示したことから、酵素学的特徴を有していることが明らかになった。また、ヒト肝とラット肝においても大きな差異が認められ、また、ラットにおいては肝と空腸でも異なる挙動を示したことから、CESが介する薬物代謝反応には種差が存在し、また、臓器による差異も認められることを明らかにした。
また、これまでにCESの阻害作用についてCPT-11以外では詳細な検討がほとんどなされていない。そこで、CESの基質や阻害薬を用いて、上述したCESが介する薬物代謝反応を指標として、CES酵素活性に及ぼす影響を検討した。具体的にはイミダプリル、デラプリル、テモカプリル、カペシタビン、塩酸イリノテカンなどCESの基質、NDGAやニフェジピンなどの阻害薬である。その結果、ミクロソームとサイトゾルで阻害強度が異なる薬物が存在した。これより、阻害作用に関しても、ミクロソームとサイトゾルのCESは酵素学的に異なることを明らかにした。また、種差や臓器による差異も認められた。
以上より、CESが介する薬物代謝反応は、種、発現臓器、局在する画分で異なることを明らかにし、また、CESの阻害作用についても同様に異なることを明らかにした。

Report

(2 results)
  • 2005 Annual Research Report
  • 2004 Annual Research Report
  • Research Products

    (2 results)

All 2004

All Journal Article (2 results)

  • [Journal Article] Bioactivation of capecitabine in human liver : involvement of the cytosolic enzyme on 5'-deoxy-5-fluocytidine formation.2004

    • Author(s)
      Toshiki Tabata et al.
    • Journal Title

      Drug Metabolism and Disposition 32

      Pages: 762-767

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Identification of the cytosolic carboxylesterase catalyzing the 5'-deoxy-5-fluorocytidine formation from capecitabine in human liver.2004

    • Author(s)
      Toshiki Tabata et al.
    • Journal Title

      Drug Metabolism and Disposition 32

      Pages: 1103-1110

    • Related Report
      2004 Annual Research Report

URL: 

Published: 2004-04-01   Modified: 2016-04-21  

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