糖尿病ラット血管内皮細胞の遺伝子発現変化における生理機能の解明

• Project/Area Number: 16790155
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: General pharmacology
• Research Institution: Hoshi University
• Principal Investigator: 小林 恒雄 星薬科大学, 薬学部, 講師 (90339523)
• Project Period (FY): 2004 – 2005
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2005)
• Budget Amount: ¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000); Fiscal Year 2005: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000); Fiscal Year 2004: ¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
• Keywords: 糖尿病 / 血管内皮細胞 / 遺伝子発現

Research Abstract

1)a.胸部大動脈血管内皮細胞において、糖尿病発症後10週間経過した動物におけるインスリン慢性投与は、糖尿病時に変化していた遺伝子43個の中で20個のmRNA遺伝子発現を正常化した。また、この改善しない23遺伝子の内12個の遺伝子は、インスリン濃度によって変化するインスリン感受性遺伝子であった。この事から、この12個の遺伝子は、血中のグルコース値(STZ-誘発性高血糖)や血中インスリン値(慢性的なインスリン処置)によって制御されている可能性を示す。これらのことから、高血糖値と高インスリン値は共に、糖尿病性血管合併症の発展に重要である事の裏付けになるだろう。b.糖尿病ラットより摘出した大動脈血管の器官培養法によって、インスリンやIGF-1処置は、血管収縮の増加を生じる。この作用機序として、内皮細胞からの持続的なTXA_2産生増加が関与している事を見いだした。更に、この影響は、糖尿病に観察されるIGF-1受容体の発現増加が関与している事を示唆した。我々の実験結果は、糖尿病などによって生じるインスリン値の上昇による血管合併症において、TXA_2阻害薬の投与が有効である可能性を強く示唆するものである。2)a.STZ糖尿病ラット腸間膜動脈床において、内皮細胞由来過分極因子の作用の減弱が生じるが、ホスホジエステラーゼ3阻害薬であるシロスタゾールの慢性投与は、protein kinase Aの活性(catalytic subunit、regulatory subunit protein発現の改善による)を改善し、この弛緩反応を改善した。b.STZ糖尿病ラット腸間膜動脈床において、アデニレートシクラーゼ(AC)を介する弛緩反応が減弱していることを見いだした。この減弱には、AC5/6の活性低下、タンパク、mRNA発現の低下によることを見いだした。以上1)ab、2)abの研究結果より、糖尿病時(高血糖、高インスリン)の血管においては、いくつかの遺伝子発現の異常が認められ、この発現異常によって、血管内皮細胞機能異常、血管内皮依存性の収縮異常が生じることを明らかにした。

Research Products

• [Journal Article] Changes in aortic endothelial gene expressions and relaxation responses following chronic short-term insulin treatment in diabetic rats (2006)
  • Author(s): Kobayashi T et al.
  • Journal Title: Atherosclerosis 185 Pages: 47-57
• [Journal Article] IGF-1-induced enhancement of contractile response in organ-cultured aortae from diabetic rats is mediated by sustained thromboxane A_2 release from endothelial cells. (2005)
  • Author(s): Kobayashi T.et al.
  • Journal Title: Journal of Endocrinology 186 Pages: 367-376
• [Journal Article] Cilostazol improves endothelium-derived hyperpolarizing factor-type relaxation in mesenteric arteries from diabetic rats. (2005)
  • Author(s): Matsumoto T.et al.
  • Journal Title: Am J Physiol Heart Circ Physiol. 289 Pages: 1933-1940
• [Journal Article] Functional changes in adenylyl cyclases and associated decreases in relaxation responses in mesenteric arteries from diabetic rats. (2005)
  • Author(s): Matsumoto T.et al.
  • Journal Title: Am J Physiol Heart Circ Physiol. 289 Pages: 2234-2243
• [Journal Article] Impairment of PI3-K/Akt pathway underlies attenuated endothelial function in aorta of type 2 diabetic mouse model. (2004)
  • Author(s): T Kobayashi et al.
  • Journal Title: Hypertension 44 Pages: 956-962
• [Journal Article] Differential expressions of α2D-adrenoceptor and eNOS in aortae form early and later stages of diabetes in Goto-Kakizaki rats. (2004)
  • Author(s): T.Kobayashi et al.
  • Journal Title: Am J Physiol Heart Circ Physiol. 287
• [Journal Article] Effect of chronic insulin on cromakalim-induced relaxation in established streptozotocin-diabetic rat basilar artery. (2004)
  • Author(s): T.Matsumoto et al.
  • Journal Title: Eur J Pharmacol 504 Pages: 129-137
• [Journal Article] Effects of chronic insulin on endothelial dysfunction of basilar arteries from established streptozotocin-diabetic rats. (2004)
  • Author(s): T.Matsumoto et al.
  • Journal Title: Eur J Pharmacol 504 Pages: 119-127
• [Journal Article] Mechanisms underlying enhanced contractile response to endothelin-1 in diabetic rat basilar artery. (2004)
  • Author(s): T.Matsumoto et al.
  • Journal Title: Peptides 25 Pages: 1985-1994
• [Journal Article] Diabetes-related changes in cAMP-dependent protein kinase activity and decrease in relaxation response in rat (2004)
  • Author(s): T.Matsumoto et al.
  • Journal Title: Am J Physiol Heart Circ Physiol 287
• [Journal Article] Flow-induced Endothelium-Dependent Vasoreactivity in Rat Mesenteric Arterial Bed. (2004)
  • Author(s): T.Matsumoto et al.
  • Journal Title: J smooth muscle research 40 Pages: 1-14
• [Journal Article] Mudulations of shear stress-induced contractile responses and agonist-induced vasodilation in hypercholesterolemic (2004)
  • Author(s): T.Matsumoto et al.
  • Journal Title: Atherosclerosis 175 Pages: 31-38
• [Journal Article] Alterations in vascular endothelial function in the aorta and mesenteric artery in type II diabetic rats. (2004)
  • Author(s): T.Matsumoto et al.
  • Journal Title: Can J Physiol Pharmacol 82 Pages: 175-182
• [Journal Article] Endothelial dysfunction in diabetic animal models. (2004)
  • Author(s): T.Kobayashi, et al.
  • Journal Title: J Smooth Muscle Res (Jpn.Sec) 8
  • NAID: 110002694896
• [Journal Article] Endothelium derived relaxing factors in animal models of Type 1 and Type 2 diabetes (2004)
  • Author(s): T.Kobayashi et al.
  • Journal Title: Proc Hoshi Univ 46 Pages: 105-114
  • NAID: 120005537217