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βklothoノックアウトマウスを用いた新規コレステロール代謝制御機構の解析

Research Project

Project/Area Number 16790186
Research Category

Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Pathological medical chemistry
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

伊藤 慎二  京大, 医学(系)研究科(研究院) (50362512)

Project Period (FY) 2004 – 2006
Project Status Completed (Fiscal Year 2005)
Budget Amount *help
¥2,700,000 (Direct Cost: ¥2,700,000)
Fiscal Year 2005: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2004: ¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
KeywordsβKlotho / Klotho / コレステロール / 胆汁酸 / Cyp7a1 / Shp
Research Abstract

我々はこれまでにβKlothoを欠損するマウスが(1)コレステロールから胆汁酸を生合成する経路の、コレステロール7α水酸化ヒ酵素(Cyp7a1)とステロール12α水酸化酵素(Cyp8b1)の著しい発現亢進、(2)コレステロール胆石形成に対する耐生、という表現型を示すことを明らかにし、βKlothoがコレステロール代謝において重要な役割を果たしている可能性を示してきた。本研究ではβKlotho欠損マウスの表現型をさらに詳細に解析した。βKlotho欠損マウスでは、糞への胆汁酸の排泄量が著しく増加していた。一方で、体内の胆汁酸プールサイズは、軽微にしか増加しておらず胆汁酸の腸肝循環は大きくは損なわれていなかった。これらのことから肝臓において胆汁酸合成酵素遺伝子の発現が亢進し、胆汁酸合成量が増加することが最もprimaryな表現型であると考えられた。さらに、肝臓、糞、血清中のコレステロールの量が野生型に比べて有意には変化していないことから、胆汁酸合成量が増加し、胆汁中のコレステロールに対する胆汁酸の量が増大したことがコレステロール胆石形成に対する耐性の成因である可能性が示唆された。本研究では、次に胆汁酸合成酵素遺伝子の発現亢進をもたらす機構について解析した。βKlotho欠損マウスでは胆汁酸に応答してCyp7a1とCyp8b1の発現を抑制する共通の転写因子SHPの、胆汁による発現誘導が減弱していた。また胆汁酸を餌として投与したときに、本来、完全に抑制されるはずのCyp7a1の発現が完全には抑制されなかった。一方で、Cyp8b1の発現は野生型マウスと同様にほぼ完全に抑制されたこれらの結果からβKlothoが胆汁酸によるSHPの発現誘導機構や、Cyp7a1選択的な負のフィードバック制御機構の一員として機能している可能性が示唆された.

Report

(1 results)
  • 2004 Annual Research Report
  • Research Products

    (1 results)

All 2004

All Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Patent(Industrial Property Rights)] βKlotho遺伝子、Cyp7a遺伝子及びそれらの利用2004

    • Inventor(s)
      鍋島 陽一, 伊藤 慎二, 鍋島 曜子, 藤森 俊彦
    • Industrial Property Rights Holder
      国立大学法人京都大学
    • Industrial Property Number
      2004-357395
    • Filing Date
      2004-12-09
    • Related Report
      2004 Annual Research Report

URL: 

Published: 2004-04-01   Modified: 2016-04-21  

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