尿酸トランスポーターURAT1を介した高尿酸血症発症の分子機構解析

• Project/Area Number: 16790371
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: General internal medicine (including Psychosomatic medicine)
• Research Institution: Tokyo Women's Medical University
• Principal Investigator: 浦野 和子 東京女子医大, 医学部, 助手 (40277140)
• Project Period (FY): 2004 – 2005
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2005)
• Budget Amount: ¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000); Fiscal Year 2005: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2004: ¥2,400,000 (Direct Cost: ¥2,400,000)
• Keywords: 痛風 / URAT1 / W258X / SNP / 遺伝子多型

Research Abstract

【目的】近位尿細管の管腔側に存在するURAT1は腎における尿酸の再吸収を担う中心的な輸送体であると考えられているので、尿酸排泄低下型の一次性特発性痛風との関連が注目される。そこで、我々は痛風症例と健常者のURAT1遺伝子を検討し、URAT1遺伝子と痛風発症との関連について検討した。
【方法】当センターを受診した痛風症例の中で排泄低下型高尿酸血症を呈する症例185例(すべて男性)を無作為に抽出した(痛風群)。対照群は日本人健常者981例(男性594例、女性387例)である。末梢血からゲノムDNAを抽出し、TaqMan法(Applied Biosystems)、シーケンシング、PCR-RFLPを用いて、URAT1遺伝子の多型(rs4760,rs475688,rs893006,rs2021860)および、低尿酸血症の原因変異のひとつであるW258X(G774A)変異の遺伝子型を決定した。次いで、痛風群、対照群におけるアレル頻度を検討した。更にコントロール群について、これらのゲノムに対応するデータベースを用い、検出された多型と、血清尿酸値との関連を解析した。
【結果】W258X変異は痛風群では認められず、対照群では45例にヘテロ接合体が認められた(p=0.003)。検討した4ヶ所のSNPではrs475688とrs476037において、両群でアレル頻度に差を認めた(各々p=0.01,p=0.007)。痛風症例と対照群の男性のみを比較した場合でも同様の傾向であった。コントロール群における血清尿酸値についてW258X(G774A)変異におけるGA genotype/GG genotypeでの違いを検討したところ、男女ともに、GA genotypeをもつ個体ではGG genotypeにくらべ血清尿酸値が有意に低値であった。[男性(GA;3.9±0.8 vs GG;5.8±1.1mg/dl)、女性(GA;2.9+0.6 vs GG;4.0+0.8mg/dl)]
【考察】URAT1遺伝子W258X変異の有無は痛風発症に抑制的に影響すると考えられた。