| Project/Area Number |
16790410
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Field |
Circulatory organs internal medicine
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
原口 剛 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助手 (40361729)
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| Project Period (FY) |
2004 – 2005
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2005)
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| Budget Amount *help |
¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
Fiscal Year 2005: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2004: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
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| Keywords | 核内転写因子 / 動脈硬化進展抑制 / 抗炎症効果 / 動脈硬化 / 心臓移植の拒絶反応 |
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| Research Abstract |
我々は核内転写因子RXRのリガンドであるHX630を開発し、マウス頸動脈結紮モデルに投与、動脈硬化を強く抑制することを見いだした。4週間という期間内では投与マウスに体重減少、血液データの異常などの副作用は認めなかった。またこの薬剤が、血管平滑筋のIL-1や血清による増殖の抑制作用を持つことも判明した。さらに、血管平滑筋において、IL-1刺激による動脈硬化促進因子であるIL-6産生抑制作用を有していることも明らかとなった。以上の結果を論文"A New RXR Agonist, HX630,Suppresses Intimal Hyperplasia in a Mouse Blood Flow Cessation Model"としてまとめ、Journal of Molecular and Cellular Cardiology誌に投稿した所、90日以内に追加実験を行った後の再投稿を促すという返事であった。このため、現在、細胞内メカニズムの探求するべく実験を行っており、結果を踏まえて再投稿する予定である。
また、RXRと同種の核内転写因子であるPPARγのリガンドであるピオグリタゾンをマウスミスマッチ心臓移植モデルに投与し、急性拒絶の抑制作用を持つとともに、慢性拒絶である、移植後冠動脈硬化の抑制作用もあることも見いだした。これらは心臓への炎症細胞浸潤の抑制を介していること、IFN-γ、MCP-1といったサイトカイン、ケモカインの発現抑制作用にもよることを免役組織染色、ウェスタンブロット法、ELISAを用いて検証した。また、脾細胞と血管平滑筋の共培養において、ピオグリタゾンが平滑筋増殖抑制作用を持つことも判明した。これらを昨年のアメリカ心臓病協会の年次集会に演題として応募したところFeatured sessionに選ばれ、大きな反響を呼んだ。さらに論文"Pioglitazone Prevents Acute and Chronic Cardiac Allograft Rejection"としてまとめ、Circulation誌に投稿、こちらも90日以内に追加実験を行った後の再投稿を促すというポジティブな返事であった。このためPPARの免役組織染色などの追加実験を行い、再投稿し現在その結果を待っている段階である。このように、我々は2種類の核内転写因子の刺激剤が、それぞれのモデルにおいて動脈硬化進展抑制作用を持つことを見いだし、格調の高い雑誌から評価を受けることができた。
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