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新規開発アデニル酸シクラーゼ阻害薬による心筋細胞アポトーシス抑制

Research Project

Project/Area Number 16790426
Research Category

Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Circulatory organs internal medicine
Research InstitutionYokohama City University

Principal Investigator

岩坪 耕策  横浜市立大学, 医学部, 助手 (90363796)

Project Period (FY) 2005 – 2006
Project Status Completed (Fiscal Year 2005)
Budget Amount *help
¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000)
Fiscal Year 2005: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000)
Fiscal Year 2004: ¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
Keywordsアデニル酸シクラーゼ / 心不全 / β遮断薬 / 酵素特異的阻害薬 / アポトーシス / cAMP
Research Abstract

平成16年度に引き続き5型アデニル酸シクラーゼ抑制薬の検討を行った。5型アデニル酸シクラーゼは心臓におけるβ受容体の下流酵素であり、この酵素を標的とした薬剤はβブロッカーの欠点を解決しうる可能性を持つが、5型アデニル酸シクラーゼの生理的機能は未だ不明である。そこで本研究の目的は5型アデニル酸シクラーゼの心筋収縮及びアポトーシスに果たす役割を解明し、また新たに開発した5型アデニル酸シクラーゼ特異的抑制薬(PMC-6)の効果について調べることである。マウス及びラットの心筋初代培養を用いて、β受容体刺激時の心筋収縮及びアポトーシスをノックアウトマウス或いはPMC-6存在下で検討した。10週令マウスの分離心筋細胞を用いて、イソプロテレノール刺激時の心筋細胞収縮に対するPMC-6の効果を調べたところ、PMC-6はcAMP産生を減少させるにも関わらず心筋細胞の収縮性に影響を与えなかった。次に5型アデニル酸シクラーゼノックアウトマウスを用いてイソプロテレノール刺激時のアポトーシスについてTUNEL法で調べたところ、ノックアウトマウスの心筋細胞ではアポトーシスが誘導されなかった。次にPMC-6の効果を調べたところ、TUNEL法、DNA fragmentation ELISA法、caspase-3活性測定法の全てにおいてイソプロテレノール刺激によるアポトーシスを抑制した。これらより5型アデニル酸シクラーゼはβ受容体を介した心筋収縮には関与せず、アポトーシス誘導に選択的に働いていることが示唆された。結論としてPMC-6は、喘息患者にも投与可能な、且つ心機能に影響を与えない心臓特異的なアポトーシス阻害剤となる可能性が示された。次にin vivoでの検討を行うべくマウスの皮下に浸透圧ポンプを埋め込み、イソプロテレノールの持続注入下でPMC-6の効果を検討することとし現在基礎検討中である。

Report

(2 results)
  • 2005 Annual Research Report
  • 2004 Annual Research Report
  • Research Products

    (3 results)

All 2005 2004

All Journal Article (3 results)

  • [Journal Article] Genetic manipulation and functional analysis of cAMP signalling in cardiac muscle : implications for a new target of pharmacotherapy.2005

    • Author(s)
      石川義弘
    • Journal Title

      Biochem Soc Trans. 33・6

      Pages: 1337-1340

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Direct inhibition of type 5 adenylyl cyclase prevents myocardial apoptosis without functional deterioration.2004

    • Author(s)
      Iwatsubo K
    • Journal Title

      The Journal of Biological Chemistry 279

      Pages: 40938-40945

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Disruption of type 5 adenylyl cyclase negates the developmental increase in Galphaolf expression in the striatum.2004

    • Author(s)
      Iwamoto T
    • Journal Title

      FEBS Letters 564

      Pages: 153-156

    • Related Report
      2004 Annual Research Report

URL: 

Published: 2004-04-01   Modified: 2016-04-21  

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