| Project/Area Number |
16790450
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Field |
Respiratory organ internal medicine
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| Research Institution | Josai University |
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Principal Investigator |
岡崎 真理 城西大学, 薬学部, 講師 (50272901)
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| Project Period (FY) |
2004 – 2006
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2006)
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| Budget Amount *help |
¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000)
Fiscal Year 2006: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2005: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2004: ¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000)
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| Keywords | ストレプトゾトシン糖尿病 / 呼吸中枢 / 酸化ストレス / Real-Time RT-PCR法 / DNAアレイ / NMDA受容体 / EAAC1 / グルタミン酸神経系 / ラット / 孤束核 / cFos / Real time RT-PCR / サブスタンスP受容体 |
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| Research Abstract |
過剰のエネルギー摂取により誘発される肥満および糖尿病は、現代人にとって最も身近な生活習慣病となっているが、両疾患とも時に呼吸中枢の機能低下による重症型の呼吸不全を引き起こす。しかし、これらの病態や発症メカニズムは不明である。本研究では、まず免疫組織学的手法を用いた呼吸機能検査を行い、ストレプトゾトシン誘発糖尿病ラットでは、延髄呼吸中枢を構成する孤束核(延髄背側呼吸群)と疑核(延髄腹側呼吸群)において、低酸素負荷に応答するニューロン数が対照ラットに比べ減少することを明らかにした。このことから、糖尿病ラットでは低酸素負荷に対する応答が低下することが確認された。また、これらの呼吸関連神経核の遺伝子発現解析を行ったところ、孤束核においてNMDA受容体のmRNA発現量が上昇していることが明らかになった。糖尿病によって生じる遺伝子発現パターン変化について検索するため、マウス脳においてDNAアレイを行った結果、糖尿病態では、エストロゲン受容体、アセチルコリン受容体、インターロイキン等の遺伝子発現が増加していることがわかった。また、呼吸機能に深く関わっているグルタミン酸神経系の変化として、NMDA受容体の増加と、グルタミン酸のトランスポーターであるEAACI遺伝子の発現低下が認められた。Real-Time RT-PCRによる解析により、この変化は海馬や皮質、線条体、扁桃体など広範囲にわたることが確認された。グルタミン酸神経の伝達効率は、受容体とトランスポーターの相対比によって調節されることから、糖尿病ラットの脳では、グルタミン酸神経伝達系に障害が生じている可能性が示された。また、糖尿病態ラットにおいては、体内酸化ストレス度が増大し、さらに病態ラット脳幹の過酸化脂質含量が正常の約1.5倍に増加していることを明らかにした。その原因として、抗酸化酵素であるカタラーゼの活性の低下が関与することを見出した。抗酸化物質であるビタミンCを長期投与した糖尿病ラットでは、これらの変化が認められなかったことから、糖尿病態の中枢神経障害の原因として酸化ストレスが大きく関与することが示唆された。
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