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炎症・酸化ストレスに伴うインスリン抵抗性の分子機構の解明とその治療法の開発

Research Project

Project/Area Number 16790503
Research Category

Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Metabolomics
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

荻原 健英  東北大学, 大学院医学系研究科, 助教授 (40361068)

Project Period (FY) 2004 – 2005
Project Status Completed (Fiscal Year 2005)
Budget Amount *help
¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000)
Fiscal Year 2005: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000)
Fiscal Year 2004: ¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
Keywordsインスリン抵抗性 / 炎症 / 酸化ストレス / 糖尿病 / 動脈硬化 / 肝臓 / 血管内皮細胞 / NF-κB
Research Abstract

糖尿病や動脈硬化の根底にあるインスリン抵抗性には、炎症や酸化ストレスが関与しており、細胞内のNF-κB経路の活性化が重要と考えられている。そこで、NF-κB経路活性化を抑制するIκB変異体を過剰発現させたトランスジェニックマウスを作製し、インスリン抵抗性や動脈硬化への影響を検討する研究を行った。われわれは以前に、培養細胞(3T3-L1脂肪細胞)を用いて、変異IκBの過剰発現によりインスリン抵抗性が改善すること、およびそのメカニズムの詳細(細胞内シグナル伝達分子の局在の変化)を報告した(Ogihara T, et al. Diabetologia,47:794-805,2004)。今回の研究では、変異IκBを血管内皮細胞で過剰発現させたトランスジェニックマウスを作製し、まず血管内皮細胞でのNF-κB活性化経路の抑制を確認した。このマウスでは、高齢・高脂肪食負荷などに伴う耐糖能低下やインスリン抵抗性増加が改善することが明らかになった。さらに、マウスにアンジオテンシンIIを持続注入し血圧を上昇させる実験を行ったところ、このトランスジェニックマウスでは血圧上昇が抑えられることが分かった。現在、このマウスを用いて、動脈カフ障害による内膜肥厚が抑制されるかどうかの検討や、ApoEノックアウトマウスと交配させた場合の動脈硬化発症が抑制されるかの検討を進めている。このマウスにおいて、血管局所でのNF-κB活性化経路の抑制が、なぜ全身のインスリン抵抗性や高血圧を改善しているかが今後の重要な検討課題と考えている。将来的にはこれらの結果を、NF-κB活性化の抑制に基づいたインスリン抵抗性治療および動脈硬化抑制薬剤の開発に役立てたい。

Report

(2 results)
  • 2005 Annual Research Report
  • 2004 Annual Research Report
  • Research Products

    (12 results)

All 2006 2005 2004

All Journal Article (11 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Signals from intra-abdominal fat modulate insulin and leptin sensitivity through different mechanisms Neuronal involvement in food-intake regulation.2006

    • Author(s)
      Yamada T, Katagiri H, Ishigaki Y, Ogihara T, et al.
    • Journal Title

      Cell Metab 3

      Pages: 223-229

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Dissipating excess energy stored in the liver is a potential treatment strategy for diabetes associated with obesity.2005

    • Author(s)
      Ishigaki Y, Katagiri H, Yamada T, Ogihara T, et al.
    • Journal Title

      Diabetes 54

      Pages: 322-332

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] A novel protein kinase B(PKB)/AKT-binding protein enhances PKB kinase activity and regulates DNA synthesis.2005

    • Author(s)
      Anai M, Shojima N, Katagiri H, Ogihara T, et al.
    • Journal Title

      J Biol Chem 280

      Pages: 18525-18535

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Serum concentrations of resistin-like molecules beta and gamma are elevated in high-fat-fed and obese db/db mice, with increased production in the intestinal tract and bone marrow.2005

    • Author(s)
      Shojima N, Ogihara T, et al.
    • Journal Title

      Diabetologia 48

      Pages: 984-992

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Resistin-like molecule beta activates MAPKs, suppresses insulin signaling in hepatocytes, and induces diabetes, hyperlipidemia, and fatty liver in transgenic mice on a high fat diet.2005

    • Author(s)
      Kushiyama A, Shojima N, Ogihara T, et al.
    • Journal Title

      J Biol Chem 280

      Pages: 42016-42025

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Glycogen debranching enzyme association with beta-subunit regulate s AMP-activated protein kinase activity.2005

    • Author(s)
      Sakoda H, Fujishiro M, Fujio J, Shiojima N, Ogihara T, et al.
    • Journal Title

      Am J Physiol Endocrinol Metab 289

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Constitutively active PDX1 induced efficient insulin production in adult murine liver.2005

    • Author(s)
      Imai J, et al.
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun 326巻

      Pages: 402-409

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  • [Journal Article] Dissipating excess energy stored in the liver is a potential treatment strategy for diabetes associated with obesity.2005

    • Author(s)
      Ishigaki Y, et al.
    • Journal Title

      Diabetes 54巻

      Pages: 322-332

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Oxidative stress induces insulin resistance by activating the nuclear factor-κB pathway and disrupting normal subcellular_distribution of phosphatidylinositol 3-kinase.2004

    • Author(s)
      Ogihara T, et al.
    • Journal Title

      Diabetologia 47巻

      Pages: 794-805

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  • [Journal Article] アンジオテンシンIIおよびNF-κB経路を介したインスリン抵抗性の調節機構2004

    • Author(s)
      荻原 健英
    • Journal Title

      血管 27巻

      Pages: 89-95

    • NAID

      10013505673

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] インスリン抵抗性とNF-κB経路2004

    • Author(s)
      荻原 健英
    • Journal Title

      内分泌・糖尿病科 18巻

      Pages: 364-368

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Book] 薬剤師・薬学生のための臨床医学「代謝疾患へのアプローチ」2005

    • Author(s)
      荻原健英(分担執筆)
    • Total Pages
      1536
    • Publisher
      文光堂
    • Related Report
      2005 Annual Research Report

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Published: 2004-04-01   Modified: 2016-04-21  

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