| Project/Area Number |
16790505
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Field |
Metabolomics
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
高橋 昭光 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 講師 (70344893)
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| Project Period (FY) |
2004 – 2005
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2005)
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| Budget Amount *help |
¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000)
Fiscal Year 2005: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2004: ¥2,500,000 (Direct Cost: ¥2,500,000)
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| Keywords | 膵β細胞 / 脂肪毒性 / インスリン分泌障害 / 脂質合成転写因子 / SREBP-1c / 糖尿病モデル動物 / トランスジェニックマウス / ノックアウトマウス / インスリン分泌 / 動物モデル / 膵ランゲルハンス氏島 / 2型糖尿病 |
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| Research Abstract |
目的 膵β細胞特異発現SREBP-1cトランスジェニックマウス(以下単にTgマウス)からの単離材料または生体レベルで,内因性の脂肪合成亢進がインスリン分泌障害に至る分子生物学的機序や影響について検討し,日本人に多いインスリン分泌低下型糖尿病の実験・研究モデルの確立を試みる.
研究経過と成果
1.Tgマウスにおける耐糖能の解析:今回解析したトランスジェニックマウスは野生型マウスよりもブドウ糖負荷に対するインスリンの初期応答が低下していることを確認し得た。また膵島のトリグリセライド含量が増加していた。
2.Tgマウスにおける膵島インスリン分泌能の検討:SREBP-1発現マウスは野生型マウスに比較してグルコース刺激時の膵島インスリン分泌能が低下していた。
3.Tgマウスの病理学的膵組織の検討:SREBP-1発現マウスは野生型マウスに比較して膵島の数・サイズ共に減少していた。
4.Tgマウスにおける膵島遺伝子発現の特徴の解析:SREBP-1発現マウスは野生型マウスに比較して膵島の脂肪酸合成関連酵素・脱共役蛋白(UCP)-2発現が増加し、脂肪毒性によるインスリン分泌障害を来たしている可能性を示した。一方IRS-2、Pdx-1の減少を認め、膵島でのインスリンシグナルの低下および、膵島形成に影響が及ぶ可能性が示唆された。
5.SREBP-1欠損マウスとTgマウスの表現型の比較:SREBP1欠損(KO)マウスの表現型は、概ねTgマウスが野生型マウスに対して示した表現型の反対になることが判明した。
6.負荷食に対するTgマウス・KOマウス表現型の変化の検討:食餌性肥満によるインスリン抵抗性で、Tgマウスの代償性膵島増殖は消失することが判明し、日本人型糖尿病モデル動物として適当である可能性が示唆された。食餌性肥満時、KOマウスは野生型マウスに対して明らかな差異を示さなかった。
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