in silico 膵β細胞およびα細胞の機能的統合モデルの構築

• Project/Area Number: 16790508
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Metabolomics
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 長嶋 一昭 京都大学, 医学研究科, 助手 (40324628)
• Project Period (FY): 2004 – 2006
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2006)
• Budget Amount: ¥3,600,000 (Direct Cost: ¥3,600,000); Fiscal Year 2006: ¥500,000 (Direct Cost: ¥500,000); Fiscal Year 2005: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000); Fiscal Year 2004: ¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000)
• Keywords: in silico / 膵島細胞 / モデル化

Research Abstract

本年度は、in silico膵島細胞機能調節モデルの構築に関連して、様々な薬剤(治療薬)の膵島細胞機能に与える影響に関して並列的に検討した。その中で、日常の糖尿病治療で広く用いられているインスリン分泌促進薬に関して、膵β細胞に及ぼす影響に関して3種類の代表的インスリン分泌促進薬を用いて、膵β細胞KATPチャネル機能への影響、VDCC機能への影響、インスリン含有量およびインスリンプロモータ活性などに及ぼす影響を各薬剤で並列検討を行った(Diabetes Res Clin Pract.2007(in press))。さらにニューキノロン系抗生剤の1つであるガチフロキサシンに関して、同様に、膵島細胞を用いた分泌実験、膵β細胞MTPチャネル機能への影響、VDCCへの影響、インスリン含有量およびインスリンプロモータ活性などに及ぼす影響を検討し、同剤による副作用である高血糖と低血糖の発現メカニズムを明らかにした(Eur J Pharmacol;553:67-72,2006)。更に平成17年度までの実験経過を踏まえて、異種及び同種膵島細胞間(β細胞-β細胞間、β細胞-α細胞間)の電気伝導度を、細胞の隣接性を保持した状態(膵島叉は膵島細胞集団状態)および細胞を分散させ単一細胞にした状態で、ダブルパッチクランプシステムを用いて計測し、データの集積を行った。また、インスリン分泌促進薬刺激による膜電位変化の測定を、上記同様、細胞の隣接性を保持した状態および単一細胞にした状態で、膜電位をホールセル記録法にて測定し、両者を比較・検討した。現在、上記蓄積データを用いて、膵島細胞内の同種および異種細胞間のインスリン分泌に係わる相互作用を検討・解析中である。

Research Products

• [Journal Article] Sulfonylurea and glinide reduce insulin content, functional expression of K (ATP) channels, and accelerate (2007)
  • Author(s): Takahashi A, Nagashima K, et al.
  • Journal Title: Diabetes Res Clin Pract (in press)
• [Journal Article] Adult pancreatic islets require differential pax6 gene dosage. (2007)
  • Author(s): Hamasaki A, Yamada Y, Kurose T, Ban N, Nagashima K, et al.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 353(1) Pages: 40-46
• [Journal Article] Gatifloxacin acutely stimulates insulin secretion and chronically suppresses insulin biosynthesis. (2006)
  • Author(s): Yamada C, Nagashima K, et al.
  • Journal Title: Eur J Pharmacol. 553(1-3) Pages: 67-72
• [Journal Article] Essential role of ubiquitin-proteasome system in normal regulation of insulin secretion. (2006)
  • Author(s): Kawaguchi M, Minami K, Nagashima K, et al.
  • Journal Title: J Biol Chem. 281(19) Pages: 13015-13020
• [Journal Article] Cdk5-dependent regulation of glucose-stimulated insulin secretion. (2005)
  • Author(s): Wei FY, Nagashima K, et al.
  • Journal Title: Nature Med. 11(10) Pages: 1104-1108
  • NAID: 130005447816
• [Journal Article] Gastric inhibitory polypeptide modulates adiposity and fat oxidation under diminished insulin action. (2005)
  • Author(s): Zhou H, Yamada Y, Tsukiyama K, Miyawaki K, Hosokawa M, Nagashima K, et al.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. 335(3) Pages: 937-942
• [Journal Article] Roles of 14-3-3 and calmodulin binding in subcellular localization and function of the small G protein Rem2. (2005)
  • Author(s): Beguin P, Mahalakshmi RN, Nagashima K, et al.
  • Journal Title: Biochem J. 390(1) Pages: 67-75
• [Journal Article] 14-3-3 and calmodulin control subcellular distribution of Kir/Gem and its regulation of cell shape and calcium channel activity. (2005)
  • Author(s): Beguin P, Mahalakshmi RN, Nagashima K, et al.
  • Journal Title: J Cell Sci. 118 Pages: 1923-1934
• [Journal Article] Direct inhibition of the interaction between AID and BID of voltage-dependent Ca2+ channels by Gem. (2005)
  • Author(s): Saaki T, Shibasaki T, Beguin P, Nagashima K, et al.
  • Journal Title: J Biol Chem. 280(10) Pages: 9308-9312
• [Journal Article] The C42R mutation in the Kir6.2 (KCNJ11) gene as a cause of transient neonatal diabetes, childhood diabetes, or later-onset, apparently type 2 diabetes mellitus. (2005)
  • Author(s): Yorifuji T, Nagashima K, et al.
  • Journal Title: J Clin Endocrinol Metab. 90(6) Pages: 3174-3178
• [Journal Article] Sulfonylurea and non-sulfonylurea hypoglycemic agents : pharmachological properties and tissue slectivity (2004)
  • Author(s): Nagashima K, Takahashi A, Ikeda H, et al.
  • Journal Title: Diabetes Res Clin Pract 66(S1)
• [Journal Article] GIP is the Major Insulinotropic Factor in K_<ATP> Null Mice. (2004)
  • Author(s): Tsukiyama K, Yamada Y, Miyawaki K, Hamasaki A, Nagashima K et al.
  • Journal Title: Eur J Endocrinol 151(3) Pages: 407-412
• [Book] 糖尿病カレントライブラリー(6) (2006)
  • Author(s): 長嶋一昭, 稲垣暢也
  • Total Pages: 239
  • Publisher: 分光堂
• [Book] インスリン分泌促進薬 (2006)
  • Author(s): 長嶋一昭, 稲垣暢也
  • Total Pages: 120
  • Publisher: フジメディカル出版
• [Book] K_<ATP>チャネルによるインスリン分泌と糖尿病 別冊 医学のあゆみ「イオンチャネルの最前線」 (2005)
  • Author(s): 長嶋一昭, 他.
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 医歯薬出版株式会社
• [Book] Surgery Frontier K_<ATP>チャネルと血糖調節 (2005)
  • Author(s): 長嶋一昭, 他.
  • Total Pages: 4
  • Publisher: メディカルレビュー社
• [Book] 糖尿病カレントライブラリー(4) 糖尿病と遺伝子 遺伝子異常による血糖異常;Kir6.2 (2005)
  • Author(s): 長嶋一昭, 他.
  • Total Pages: 4
  • Publisher: 分光堂
• [Book] Diabetes Frontier 16(5) ATP感受性K^+チャネル. (2005)
  • Author(s): 長嶋一昭, 他.
  • Total Pages: 5
  • Publisher: メディカルレビュー社
• [Book] 内分泌・糖尿病科 (2004)
  • Author(s): 長嶋一昭, 稲垣暢也
  • Total Pages: 5
  • Publisher: 科学評論社