| Project/Area Number |
16790517
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Field |
Metabolomics
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| Research Institution | Fukuoka University |
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Principal Investigator |
上原 吉就 福岡大学, 病院, 助手 (70373149)
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| Project Period (FY) |
2004 – 2005
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2005)
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| Budget Amount *help |
¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000)
Fiscal Year 2005: ¥1,600,000 (Direct Cost: ¥1,600,000)
Fiscal Year 2004: ¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000)
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| Keywords | 糖尿病 / ABCA1 / ABCG1 / コレステロール逆転送系 / HDL / 不飽和脂肪酸 / ケトン体 / 転写因子 / コレステロール代謝 |
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| Research Abstract |
糖尿病モデルマウスにおいてATP-Binding Cassette Transporter(ABC)A1遺伝子は血糖やインスリンの直接作用ではなく、糖尿病において上昇する不飽和脂肪酸およびケトン体によって抑制されることを報告してきた。
不飽和脂肪酸はABCA1遺伝子プロモーター活性を用量依存的に抑制する。そのため、培養HEK293およびRAW264マクロファージ様細胞系を用いて、不飽和脂肪酸による転写活性抑制責任領域を同定するために、DR4領域点変異導入ヒトABCA1プロモーターを用いて、wild typeプロモーターと比較検討した結果、DR4領域点変異導入プロモーターにおいて、不飽和脂肪酸による転写活性抑制の消失が認められた。最近ではHDLコレステロールによる細胞内コレステロール引抜き作用にハーフサイズのトランスポーターであるABCG1が関与していることが明らかとなってきた。そのためABCG1遺伝子についても遊離脂肪酸が発現調節を行っているか否かヒトABCG1プロモーターを作製しこれを用いて検討した。ABCG1遺伝子プロモーター(短断および変異コンストラクト)において-243〜-233領域にABCA1と同様にLXR/RXR応答領域を見出した。この領域を含むDNAプローブを用いたElectromobility Gel shift Assay(EMSA)の結果、LXR蛋白結合領域と同定できた。またこのABCG1プロモーターにおいて不飽和脂肪酸はABCA1と同様ABCG1転写活性を抑制しまたABCG1 mRNA、蛋白発現も抑制した。
これらの結果は不飽和脂肪酸が、ABCA1・ABCG1それぞれプロモーター中に存在するDR4エレメントを介してABCA1遺伝子発現を抑制することを明らかとし、このことは糖尿病における低HDL血症や動脈硬化進展に寄与しているメカニズムの1つと考えられた。
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