| Project/Area Number |
16790521
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Field |
Metabolomics
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| Research Institution | Department of Clinical Research, National Hospital Organization Kyoto Medical Center |
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Principal Investigator |
佐藤 哲子 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター), 代謝研究部・臨床代謝栄養室長 (80373512)
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| Project Period (FY) |
2004 – 2005
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2005)
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| Budget Amount *help |
¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000)
Fiscal Year 2005: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000)
Fiscal Year 2004: ¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
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| Keywords | チアゾリジン誘導体 / 抗動脈硬化作用 / 血管平滑筋細胞 / アポトーシス / 酸化ストレス / 食後高血糖 / レプチン / 単球・マクロファージ / メタボリックシンドローム / インスリン抵抗性 / 動脈硬化 / アディポネクチン / AMPK / PWV |
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| Research Abstract |
(1)血管平滑筋細胞に対するTZDsの抗動脈硬化作用
野生型マウスの血管平滑筋細胞(VSMC)を採取し、過酸化水素による酸化ストレスや断続的高血糖によるアポトーシスを誘導した。TUNEL染色やラダーアッセイによるDNA断片化の検討にて、このアポトーシスはTZDsにより濃度依存性に抑制されることを認めた。TZDsによりWestern blotにおいてBcl-xなどのアポトーシス関連蛋白発現も変化し、TZDsによりアポトーシスが抑制されることを確認した。VEGFによるVSMCの細胞増殖はTZDsにより抑制され、レプチンの同時添加によりTZDsによるアポトーシスや細胞増殖抑制は減弱した。レプチン受容体欠損db/dbマウスにてTZDsによるVSMCのアポトーシスや細胞増殖抑制作用を検討中である。
(2)血管平滑筋細胞におけるTZDsの抗動脈硬化作用におけるAMPKの関与
VSMCのAMPK (AMP-activated protein kinase)は、過酸化水素、酸化LDL等の酸化ストレスにより亢進する。TZDsやアディポネクチン投与にて、VSMCにおけるAMPKのリン酸化が亢進し、レプチンにてAMPKのリン酸化が減弱した。更に、VSMCにおけるTZDsによる細胞増殖抑制などの抗動脈硬化作用に対するAMPKの関与を検討中である。
(3)マクロファージに対するTZDsの抗動脈硬化作用
THP-1など単球系細胞にて、TZDsがCD36、SR-Aなどスカベンジャー受容体を調整し、MCP-1,MMP-9などの発現を抑制することを定量的PCRで認め、抗動脈硬化作用が示唆された。
(4)ヒトにおける食後高血糖是正による抗動脈硬化作用
2型糖尿病にて食後高血糖是正によりICAM-1、VCAM-1などの接着因子やhsCRPなどの炎症マーカーや尿中80HdGなどの酸化ストレスマーカーが低下した。
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