ビタミンB12反応性メチルマロン酸血症の病因遺伝子の単離および変異解析

Research Project

Project/Area Number	16790565
Research Category	Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
Allocation Type	Single-year Grants
Research Field	Pediatrics
Research Institution	Tohoku University
Principal Investigator	坂本修東北大学, 病院, 助手 (20333809)
Project Period (FY)	2004 – 2005
Project Status	Completed (Fiscal Year 2005)
Budget Amount *help	¥3,100,000 (Direct Cost: ¥3,100,000) Fiscal Year 2005: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000) Fiscal Year 2004: ¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000)
Keywords	先天代謝異常 / メチルマロン酸血症 / ビタミンB12 / アデノシルコバラミン / メチルマロニルCoAムターゼ / MMAA / MMAB
Research Abstract	メチルマロン酸血症はメチルマロニルCoAムターゼの障害により生体内にメチルマロン酸およびその代謝産物が蓄積する有機酸代謝異常症である。メチルマロニルCoAムターゼはビタミンB12(コバラミン)の誘導体であるアデノシルコバラミンを補酵素とする。そのためメチルマロン酸血症はメチルマロニルCoAムターゼそのものの遺伝的欠損とムターゼの補酵素であるコバラミン(ビタミン B12)の代謝系の障害に大別される。さらに後者は相補テストなどでcblA、cblB、cblHの3型に分けられる。2002年にcblA、cblBの原因遺伝子(MMAA、MMAB)が単離された。前年我々は日本人ビタミンB12反応性メチルマロン酸血症患者10例において変異解析を行い、変異スペクトラムの欧米人患者との比較を検討し、10人中7人にMMAA遺伝子に変異が認められ(R22X, R145X, L217X, R359G, 503delC)、日本人患者と欧米人患者では変異スペクトラムを異にすることを明らかにした。本年、変異がMMAA, MMABに変異が見出せなかった3例に関し、既知のコバラミン代謝系酵素(メチオニン合成酵素MTR、メチオニン合成酵素還元酵素MTRR)、メチルマロン酸代謝系酵素(メチルマロニルCoAラセマーゼMCEE)、コバラミン還元反応に関すると推察されるタンパクの遺伝子を検索した(NR1、FDXR)。しかしこれらのいずれにも有意な塩基置換は見出せなかった。またMMAAに関し症例を追加し、新たな変異R169Xを見出した。