Research Project
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
【目的】大腸癌の約半数で変異を認めるp53は抗癌剤感受性に重要な影響を及ぼす癌抑制遺伝子である。 p53は転写因子であり、抗癌剤により活性化されると標的遺伝子を転写・誘導し抗腫瘍効果を発揮する。一方p53の標的遺伝子に異常がある場合、p53が正常に機能しても薬剤感受性が低下する。従って大腸癌の薬剤感受性を検討する場合、p53だけでなく標的遺伝子の異常も考慮する必要がある。最近我々はASCがP53の標的遺伝子であり、P53誘導型のアポトーシス制御で重要な役割を果たしていることを報告した。一方ASCはメチル化発現抑制を受ける遺伝子としても知られ、大腸癌においてもASCメチル化抑制が薬剤感受性に影響を及ぼしている可能性がある。本研究では大腸癌におけるASC発現抑制の頻度、およびASC遺伝子導入による薬剤感受性への影響を検討した。【方法】当科で手術を行った大腸癌患者の切除標本を用い、ASCメチル化抑制の頻度をメチル化特異的PCRおよびウエスタンブロットで調べた。またASCメチル化抑制がある大腸癌細胞株(p53野生型)を選別し、ASC発現アデノウイルスを用いて遺伝子導入を行った。抗癌剤にはP53誘導型である5-FU、エトポシド等の5種類を用い、ASC遺伝子導入が薬剤感受性に及ぼす影響をFACSで調べた。【結果】大腸癌切除標本の25%にASCメチル化を認めた。 p53野生型大腸癌細胞株へのASC遺伝子導入により、5種いずれの薬剤感受性も上昇した。【結論・考察】大腸癌におけるASCメチル化発現抑制は薬剤感受性に影響を及ぼしている可能性があり、ASC遺伝子導入が有効な癌治療戦略の一つになりうると考えられた。P53にも変異を認める場合には抗癌剤耐性であるため、ASCと伴にp53の遺伝子導入を行えば抗腫瘍効果が増強するものと考えられた
All 2006
All Journal Article (1 results)
Oncogene 25・12
Pages: 1807-1811
