乳癌の骨転移におけるシクロオキシゲナーゼ-2の関与

• Project/Area Number: 16791123
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Functional basic dentistry
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 平賀 徹 大阪大学, 大学院・歯学研究科, 講師 (70322170)
• Project Period (FY): 2004 – 2005
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2005)
• Budget Amount: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000); Fiscal Year 2005: ¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000); Fiscal Year 2004: ¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
• Keywords: 乳癌 / 骨転移 / シクロオキシゲナーゼ-2

Research Abstract

本研究では、乳癌細胞におけるシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)の発現と骨転移との関連を解明することを目的に検討を行い、昨年度までに、(1)ヒト骨転移巣では高率にCOX-2の発現を認めること、(2)乳癌細胞においてTGFβがCOX-2の発現を誘導し、破骨細胞形成の促進に関与すること、(3)COX-2の発現が乳癌の悪性度と関連することなどを明らかにした。本年度は、これらの所見をin vivoで検証するために、以下の検討を行った。
1.TGFβにより誘導されるCOX-2発現の骨転移形成に対する作用
骨基質由来TGFβの作用をin vivoで検討するために、ドミナントネガティブ型TGFβ受容体を過剰発現する乳癌細胞株を樹立した。この細胞にin vitroでTGFβを作用させたところ、COX-2の発現誘導が著明に抑制された。さらに、マウス骨転移モデルを用い骨転移形成能について検討した結果、有意な減少が認められ、破骨細胞数も有意に減少していた。また、免疫組織化学的検討では、乳癌細胞におけるCOX-2発現の減少が認められた。
2.選択的COX-2阻害薬の骨転移に対する効果
選択的COX-2阻害薬の作用について、マウス骨転移モデルを用い検討した結果、骨転移形成を有意に抑制することが示された。また、破骨細胞数の減少、及び乳癌細胞のアポトーシスの増加が認められた。
以上、本研究の結果から、破骨細胞性骨吸収に伴い骨微小環境中に放出される骨基質由来のTGFβが乳癌細胞および骨芽細胞に作用し、COX-2の発現誘導、PGE2の産生増加を介し破骨細脂性骨吸収を亢進させることにより乳癌細胞と破骨細胞との間の悪循環サイクルを形成し、骨転移の進展に関与することが示唆された。また、選択的COX-2阻害薬によりこの悪循環サイクルを遮断することが、骨転移に対する有効な治療法となる可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Stimulation of cyclooxygenase-2 expression by bone-derived transforming growth factor β enhances bone metastases in breast cancer. (2006)
  • Author(s): Hiraga T et al. (5人中1番目)
  • Journal Title: Cancer Res 66(印刷中)
• [Journal Article] 悪性腫瘍の骨転移 -COX-2阻害薬の臨床応用への可能性- (2006)
  • Author(s): 平賀 徹
  • Journal Title: CLINICAL CALCIUM 16 Pages: 159-165
• [Journal Article] Suppression by incadronate of invasion and growth of A-375 human melanoma in mandible in nude mice. (2005)
  • Author(s): Kitagawa Y et al. (4人中2番目)
  • Journal Title: Oncol Rep 13 Pages: 211-216
• [Journal Article] Crosstalk between cancer cells and bone microenvironment in bone Metastasis. (2005)
  • Author(s): Yoneda T et al. (2人中2番目)
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 328 Pages: 679-687
• [Journal Article] Preferential inhibition of bone metastases by 5'-deoxy-5-fluorouridine and capecitabine in the 4T 1/luc mouse breast cancer model. (2005)
  • Author(s): Hiraga T et al. (7人中1番目)
  • Journal Title: Oncol Rep 14 Pages: 695-699
• [Journal Article] 癌骨転移のメカニズムと治療ターゲット (2005)
  • Author(s): 平賀 徹
  • Journal Title: 大阪大学歯学雑誌 50 Pages: 1-2
• [Journal Article] Suppression by incadronate of invasion and growth of A-375 human melanoma in mandible in nude mice. (2005)
  • Author(s): Kitagawa Y et al.(4人中2番目)
  • Journal Title: Oncol Rep 13 Pages: 211-216
• [Journal Article] Crosstalk between cancer cells and bone microenvironment in bone Metastasis. (2005)
  • Author(s): Yoneda I et al.(2人中2番目)
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 328 Pages: 679-687
• [Journal Article] A synthetic peptide fragment of human MEPE stimulates new bone formation in vitro and in vivo. (2004)
  • Author(s): Hayashebara T et al.(7人中2番目)
  • Journal Title: J Bone Miner Res 19 Pages: 455-462
• [Journal Article] Zoledronic acid inhibits visceral metastases in the 4T1/luc mouse breast cancer model. (2004)
  • Author(s): Hiraga T et al.(5人中1番目)
  • Journal Title: Clin Cancer Res 10 Pages: 4559-4567
• [Journal Article] Critical roles of c-Jun signaling in regulation of NFAT family and RANKL-regulated osteoclast differentiation. (2004)
  • Author(s): Ikeda F et al.(14人中9番目)
  • Journal Title: J Clip Invest 114 Pages: 475-484
• [Book] 先端歯科医学の創生(分担執筆) (2005)
  • Author(s): 西村理行ら(7人中2番目)
  • Total Pages: 273
  • Publisher: 大阪大学出版会
• [Book] The Biology of Skeletal Metastases(分担執筆) (2004)
  • Author(s): Yoneda T, Hashimoto N, Hiraga T
  • Total Pages: 344
  • Publisher: Kluwer Academic Publishers