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Elucidation of molecular mechanisms underlying colorectal tumorigenesis driven by Wnt/c-Myc signaling

Research Project

Project/Area Number 16H04692
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Research Field Tumor biology
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

川崎 善博  東京大学, 定量生命科学研究所, 特任准教授 (10376642)

Project Period (FY) 2016-04-01 – 2019-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2018)
Budget Amount *help
¥16,900,000 (Direct Cost: ¥13,000,000、Indirect Cost: ¥3,900,000)
Fiscal Year 2018: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2017: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
Fiscal Year 2016: ¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000)
KeywordsWnt / c-Myc / lncRNA
Outline of Annual Research Achievements

癌関連遺伝子の変異や発現異常が癌の発症・進展に深く関わっていることは良く知られている。大多数の大腸癌ではWntシグナル経路の異常亢進が起こっており、癌遺伝子c-Mycが細胞の癌化に関わる最も重要なWntシグナル標的因子の一つであると考えられている。本研究では、Wnt/c-Myc経路の標的因子として同定した新規lncRNA:MYUを手掛かりとして、Wnt/c-Myc経路が誘導する細胞癌化機構の理解に新たな局面を開き、大腸癌の新しい診断法や分子標的治療法開発の為の足掛かりを得ることを目的としている。
これまでの研究によってMYUはRNA結合タンパク質hnRNPKと結合し、hnRNPKはWnt/c-Myc/MYU/CDK6カスケードの構成因子として働いていることを示唆する結果を得ていた。また一方で、CDK6は細胞周期のG1期からS期への移行に必須の役割をしていることは良く知られている。そこで、フローサイトメトリー(FACS)を用いて細胞内DNA量を測定することによって、本経路構成因子のノックダウンが細胞周期の進行に与える影響を検証した。その結果、β-catenin, c-Myc, MYU, hnRNPKもしくはCDK6をノックダウンすると細胞周期のG1期からS期への進行が抑制される(G1 arrest)ことを見出した。さらに、これらのG1 arrestはCDK6の過剰発現によってレスキューされることを確認した。これらの研究成果から、Wnt/c-Myc/MYU/hnRNPK/CDK6カスケードの存在と細胞周期制御における重要性が明らかになった。これまでに得られている知見と考え合わせると、本経路は癌治療薬の有望なターゲットに成り得ると期待できた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究では、WntからlncRNA:MYUを経てCDK6へ至る経路の存在と細胞周期制御における重要性を明らかにすることができた。本研究成果は開始当初からの到達目標の一つであり、研究は概ね順調に進展していると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

前年度までの研究を継続し発展させる。

Report

(1 results)
  • 2016 Annual Research Report

Research Products

(9 results)

All 2017 2016

All Journal Article Presentation Book

  • [Journal Article] The novel G-quadruplex-containing long non-coding RNA GSEC antagonizes DHX36 and modulates colon cancer cell migration.2017

    • Author(s)
      Matsumura K, Kawasaki Y, Miyamoto M, Kamoshida Y, Nakamura J, Negishi L, Suda S, Akiyama T
    • Journal Title

      Oncogene

      Volume: 36 Pages: 1191-1199

    • DOI
      10.1038/onc.2016.282
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] SP5 negatively regulates the proliferation of HCT116 cells by upregulating the transcription of p272017

    • Author(s)
      Miyamoto M, Hayashi T, Kawasaki Y, Akiyama T
    • Journal Title

      Oncol. Lett.

      Volume: 印刷中

    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Long noncoding RNA UPAT promotes colon tumorigenesis by inhibiting degradation of UHRF12016

    • Author(s)
      Taniue K, Kurimoto A, Sugimasa H, Nasu E, Takeda Y, Iwasaki K, Nagashima T, Okada-Hatakeyama M, Oyama M, Kozuka-Hata H, Hiyoshi M, Kitayama J, Negishi L, Kawasaki Y, Akiyama T.
    • Journal Title

      Proc. Natl. Acad. Sci. U S A.

      Volume: 113 Pages: 1273-1278

    • DOI
      10.1073/pnas.1500992113
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Genomic landscape of esophageal squamous cell carcinoma a Japanese population2016

    • Author(s)
      Sawada G, Niida A, Uchi R, Hirata H, Shimamura T, (38 authors), Mimori K
    • Journal Title

      Gastroenterology.

      Volume: 150(5) Pages: 1049-1051

    • DOI
      10.1053/j.gastro.2016.01.035
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Temporal Profiling of Astrocyte Precursors Reveals Parallel Roles for Asef during Development and after Injury2016

    • Author(s)
      Chaboub LS, Manalo JM, Lee HK, Glasgow SM, Chen F, Kawasaki Y, Akiyama T, Kuo CT, Creighton CJ, Mohila CA, Deneen B
    • Journal Title

      J. Neurosci.

      Volume: 36 Pages: 11904-11917

    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] MYU, a target lncRNA for Wnt/c-Myc signaling, mediates induction of CDK6 to promote cell cycle progression2016

    • Author(s)
      Kawasaki Y, Komiya M, Matsumura K, Negishi L, Suda S, Okuno M, Yokota N, Osada T, Nagashima T, Hiyoshi M, Okada-Hatakeyama M, Kitayama J, Shirahige K, Akiyama T.
    • Journal Title

      Cell Rep

      Volume: 16(10) Pages: 2554-2564

    • DOI
      10.1016/j.celrep.2016.08.015
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] Wnt/c-Myc経路の新規標的lncRNA:MYUはCDK6の発現を誘導して細胞周期を進める2016

    • Author(s)
      川崎 善博、小宮 美文、松村 厚佑、根岸 瑠美、須田 咲希子、奥野 ます美、横田 直子、長田 知也、長嶋 剛史、 日吉 雅也、岡田 眞里子、北山 丈二、白髭 克彦、秋山 徹
    • Organizer
      第39回日本分子生物学会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2016-11-30
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] The Novel G-quadruplex-Containing lncRNA GSEC Modulates Colon Cancer Cell Migration2016

    • Author(s)
      Kawasaki Y, Akiyama T
    • Organizer
      第75回日本癌学会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2016-10-06
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Invited
  • [Book] 医学のあゆみ2016

    • Author(s)
      川崎善博, 秋山徹
    • Total Pages
      4
    • Publisher
      医歯薬出版株式会社
    • Related Report
      2016 Annual Research Report

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Published: 2016-04-21   Modified: 2018-07-26  

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