A mechanism that switches the signaling specificity of Rho1 GTPase

• Project/Area Number: 16H04781
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Cell biology
• Research Institution: Waseda University (2018-2019); Gunma University (2016-2017)
• Principal Investigator: Yoshida Satoshi 早稲田大学, 国際学術院, 教授 (60519320)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高稲 正勝 群馬大学, 未来先端研究機構, 助教 (20573215)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥17,810,000 (Direct Cost: ¥13,700,000、Indirect Cost: ¥4,110,000); Fiscal Year 2018: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000); Fiscal Year 2017: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2016: ¥9,360,000 (Direct Cost: ¥7,200,000、Indirect Cost: ¥2,160,000)
• Keywords: RhoGTPase / PKC / PP2A / 酵母 / Rho1 / Pkc1 / GAP / シグナル伝達 / Rho GTPase / ストレス応答 / 細胞周期制御 / 癌 / 菌類 / 蛋白質 / 老化 / 細胞 / GTPase

Outline of Final Research Achievements

Budding yeast Rho1 GTPase activates PKC-MAP kinase pathway in a stressful condition while it promote cell wall synthesis via PP2A-Cdc55 pathway in a growth condition.　A key question in this study was to understand how Rho1 specifically select its targets (PKC and PP2A) in different growth conditions. We have shown that activity of both Rho1-PKC and Rho1-PP2A pathways are maintained by positive feedback mechanisms and that activity of PKC and PP2A are mutually antagonistic. Mutual antagonism between two Rho1 effectors may explain why only one pathway downstream of Rho1 is activated at a time.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

Rhoの過剰発現や異常な活性化は癌、糖尿病、神経疾患、発生異常等さまざまな疾患の原因となることが知られているが効率よくRhoの活性そのものを阻害する薬剤の開発はほとんど進んでいない。本研究ではRhoシグナル伝達系のアキレス腱として下流のエフェクターであるPKCとPP2A間の相互作用が重要であることを明らかにした。PKCやPP2Aという阻害剤開発が十分に進んでいる分子を標的とすることでRho関連疾患の制御や治療が可能であると期待される。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Karolinska Institute(スウェーデン)
• [Int'l Joint Research] Freibourg University(スイス)
• [Int'l Joint Research] Brandeis University(米国)
• [Int'l Joint Research] Freibourg University(スイス)
• [Journal Article] Reliable imaging of ATP in living budding and fission yeast (2019)
  • Author(s): Takaine M, Ueno M, Kitamura K, Imamura H, Yoshida S.
  • Journal Title: J Cell Sci. Volume: 132 Issue: 8 Pages: 1-11
  • DOI: 10.1242/jcs.230649
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Spindle pole body movement is affected by glucose and ammonium chloride in fission yeast (2019)
  • Author(s): Ito H, Sugawara T, Shinkai S, Mizukawa S, Kondo A, Senda H, Sawai K, Ito K, Suzuki S, Takaine M, Yoshida S, Imamura H, Kitamura K, Namba T, Tate SI, Ueno M
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 511 Issue: 4 Pages: 820-825
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.02.128
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ypk1/Ypk2 kinases maintain Rho1 at the plasma membrane by flippase-dependent lipid remodeling after membrane stresses. (2017)
  • Author(s): Hatakeyama R, Kono K and Yoshida S.
  • Journal Title: J. Cell. Sci. Volume: 130 Issue: 6 Pages: 1169-1178
  • DOI: 10.1242/jcs.198382
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Kynurenine aminotransferase activity of Aro8/Aro9 engage tryptophan degradation by producing kynurenic acid in Saccharomyces cerevisiae (2017)
  • Author(s): Kazuto Ohashi, Romanas Chaleckis, Masak Takaine, Craig E. Wheelock, Satoshi Yoshida
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 7 Issue: 1 Pages: 12180-12180
  • DOI: 10.1038/s41598-017-12392-6
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Zds1/Zds2-PP2ACdc55 complex specifies signaling output from Rho1 GTPase (2016)
  • Author(s): Jonasson EM, Rossio V, Hatakeyama R, Abe M, Ohya Y, Yoshida S
  • Journal Title: J Cell Biol Volume: 212(1) Issue: 1 Pages: 51-61
  • DOI: 10.1083/jcb.201508119
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] ATP 濃度とタンパク質凝集の知られざる関係 (2019)
  • Author(s): 高稲 正勝、今村博臣、◯吉田知史
  • Organizer: 日本遺伝学会 第91回年会
  • Invited
• [Presentation] ATP 濃度恒常性とその破綻 (2019)
  • Author(s): 高稲 正勝、今村博臣、◯吉田知史
  • Organizer: 酵母遺伝学フォーラム 第51回 研究報告会
• [Presentation] Genes involved in type III unconventional protein secretion in budding yeast (2019)
  • Author(s): Satoshi Yoshida
  • Organizer: International membrane biology research forum（OIST)
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 細胞内ATP 濃度の可視化により見えてきたATP 濃度恒常性の生理的意義 (2018)
  • Author(s): 高稲 正勝、吉田知史
  • Organizer: 日本分子生物学会年会（パシフィコ横浜）
• [Presentation] 型破りな分泌関連遺伝子群の網羅的同定とその解析 (2018)
  • Author(s): 宮崎光江、高稲正勝、◯吉田知史
  • Organizer: 日本分子生物学会年会（パシフィコ横浜
• [Presentation] 型破りな分泌の謎に迫る (2018)
  • Author(s): ◯吉田知史
  • Organizer: 酵母細胞研究会 第51回 例会（キリンビール横浜工場）
  • Invited
• [Presentation] TORC1とTORC2のクロストーク (2018)
  • Author(s): ◯吉田知史
  • Organizer: 大阪大学蛋白研セミナー “TOR を介した細胞成長統御の総合的理解” （第8回TOR 研究会）
  • Invited
• [Presentation] 型破りな分泌関連遺伝子群の網羅的同定とその解析 (2018)
  • Author(s): 宮崎光江、高稲正勝、◯吉田知史
  • Organizer: 酵母遺伝学フォーラム 第51回 研究報告会 （九州大学医学部100年講堂）
• [Presentation] ATP 濃度恒常性の生理的意義 (2018)
  • Author(s): ◯高稲 正勝、吉田知史
  • Organizer: 酵母遺伝学フォーラム 第51回 研究報告会 （九州大学医学部100年講堂）
• [Presentation] 過剰トリプトファンによるアミノ酸インバランスはTORを標的とする (2018)
  • Author(s): ◯大橋一登、高稲 正勝、吉田知史
  • Organizer: 酵母遺伝学フォーラム 第51回 研究報告会 （九州大学医学部100年講堂）
• [Presentation] ATP homeostasis visualized by a novel biosensor QUEEN (2017)
  • Author(s): Satoshi Yoshida
  • Organizer: Japan-Canadian Frontiers of Science Symposium
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 出芽酵母の細胞内ATP濃度変動を制御する仕組み (2017)
  • Author(s): 高稲 正勝、今村 博臣、吉田 知史
  • Organizer: 日本生体エネルギー研究会
  • Invited
• [Presentation] 出芽酵母TORC2-SGKによるPkc1活性化のメカニズム (2017)
  • Author(s): 吉田知史
  • Organizer: TOR研究会
  • Invited
• [Presentation] Visualization of energy status of each single yeast cell (2017)
  • Author(s): Masak Takaine, Hiromi Imamura, Satoshi Yoshida
  • Organizer: 生命科学系学会合同年次大会
  • Invited
• [Presentation] 出芽酵母の細胞内ATP濃度変動を制御する仕組み (2017)
  • Author(s): 高稲 正勝、今村 博臣、吉田 知史
  • Organizer: 生命科学系学会合同年次大会
• [Presentation] キヌレニンアミノ転移酵素はトリプトファン毒性を中和する (2017)
  • Author(s): 大橋一登、高稲正勝、吉田知史
  • Organizer: 生命科学系学会合同年次大会
• [Presentation] Pkc1キナーゼとPP2Aホスファターゼの拮抗がRho1 GTPaseの出力シグナルを安定化させる (2017)
  • Author(s): 吉田知史
  • Organizer: 酵母遺伝学フォーラム年会
  • Invited
• [Presentation] 出芽酵母の細胞内ATP濃度変動を制御する仕組み (2017)
  • Author(s): 高稲正勝、今村博臣、吉田知史
  • Organizer: 酵母遺伝学フォーラム年会
  • Invited
• [Presentation] キヌレニンアミノ転移酵素はトリプトファン毒性を中和する (2017)
  • Author(s): 大橋一登、Romanas Chaletkis、高稲正勝、Craig Wheelock, 吉田知史
  • Organizer: 酵母遺伝学フォーラム年会
  • Invited
• [Presentation] A mechanism that specifies signaling output of Rho1 GTPase (2016)
  • Author(s): Satoshi Yoshida
  • Organizer: 14th International Conference on Yeast
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] A mechanism that regulates Rho1 signaling specificity (2016)
  • Author(s): Satoshi Yoshida
  • Organizer: UK-Japan Frontiers of Science Symposium
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] In vivo imaging of cytoplasmic ATP in living yeast cells reveals a profound effect of oxidative stress on ATP level (2016)
  • Author(s): Masak Takaine, Hiromi Imamura, Satoshi Yoshida
  • Organizer: 日本生物物理学会
• [Presentation] 細胞質ATP濃度の可視化により見えてきた、酸化ストレス下における酵母の生存戦略 (2016)
  • Author(s): 高稲正勝、今村博臣、吉田知史
  • Organizer: 日本分子生物学会