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Understanding of disease-associated epigenome regulatory mechanisms through high-resolution detection of hyperactive chromatin

Research Project

Project/Area Number 16H05089
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Research Field Biological pharmacy
Research InstitutionInstitute of Physical and Chemical Research

Principal Investigator

Umehara Takashi  国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, チームリーダー (20415095)

Project Period (FY) 2016-04-01 – 2020-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help
¥17,940,000 (Direct Cost: ¥13,800,000、Indirect Cost: ¥4,140,000)
Fiscal Year 2019: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
Fiscal Year 2018: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2017: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2016: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
Keywordsエピジェネティクス / クロマチン / ヌクレオソーム / ヒストン / 遺伝子発現 / がん / 阻害剤 / 診断 / 遺伝子 / 転写 / エピゲノム / アセチル化 / 構造解析
Outline of Final Research Achievements

In many human cancer cells, epigenomic aberrations result in up-regulation of oncogenes. The BET protein binds to highly-acetylated histone H4 and is involved in carcinogenesis. Inhibitors for BET proteins can bring the gene expression pattern in cancer cell back to that of normal cells. However, the effect of the BET inhibitor on the hyperacetylation of histone H4, which is the primary target of BET protein binding to the epigenome, has been unclear. In this study, we observed that treatment of a human lung cancer cell line with a BET inhibitor JQ1 could not change the K5/K8-diacetylated status of histone H4 at all, suggesting that the combinatorial modification of H4K5acK8ac is a robust marker of the cancer epigenome.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

がん細胞では特定の遺伝子発現プログラムが暴走しているが、BETタンパク質の阻害剤を投与すると多くのがん細胞でこの異常を改善できることが知られている。しかし、この薬剤の効果が恒常的か一過的かは不明だった。本研究成果は、新規のモノクローナル抗体の開発を通してBETタンパク質阻害剤のがん細胞への効果が一時的であることを解明するとともに、がん細胞の増殖能の変化をエピゲノムレベルで判定する手法を提供した。本研究により、今後、がん治療薬の効果をエピゲノムレベルで精密に判定する診断技術の開発につながることが期待できる。

Report

(5 results)
  • 2019 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2018 Annual Research Report
  • 2017 Annual Research Report
  • 2016 Annual Research Report
  • Research Products

    (64 results)

All 2020 2019 2018 2017 2016 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (10 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 10 results,  Open Access: 7 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (46 results) (of which Int'l Joint Research: 6 results,  Invited: 4 results) Remarks (7 results)

  • [Int'l Joint Research] Johns Hopkins University(米国)

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      Niwa Hideaki、Sato Shin、Hashimoto Tomoko、Matsuno Kenji、Umehara Takashi
    • Journal Title

      Molecules

      Volume: 23 Issue: 7 Pages: 1538-1538

    • DOI

      10.3390/molecules23071538

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    • Journal Title

      Epigenetics

      Volume: 13 Issue: 4 Pages: 410-431

    • DOI

      10.1080/15592294.2018.1469891

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      Naoki Umezawa, Kasumi Tsuji, Shin Sato, Masaaki Kikuchi, Hisami Watanabe, Yuhei Horai, Masashi Yamaguchi, Yosuke Hisamatsu, Takeshi Umehara and Tsunehiko Higuchi
    • Journal Title

      RSC Advances

      Volume: 8 Issue: 64 Pages: 36895-36902

    • DOI

      10.1039/c8ra07879c

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      Oncotarget

      Volume: 9 Issue: 5 Pages: 6450-6462

    • DOI

      10.18632/oncotarget.24030

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      Volume: 7

    • DOI

      10.7554/elife.32893

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      Yuichi Amano, Masaki Kikuchi, Shin Sato, Shigeyuki Yokoyama, Takashi Umehara, Naoki Umezawa, Tsunehiko Higuchi
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      Bioorg. Med. Chem.

      Volume: 25 Issue: 9 Pages: 2617-2624

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      10.1016/j.bmc.2017.03.016

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      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 487 Issue: 2 Pages: 230-235

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2017.04.039

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      Shinohara Yuta、Koyama Yohei M.、Ukai-Tadenuma Maki、Hirokawa Takatsugu、Kikuchi Masaki、Yamada Rikuhiro G.、Ukai Hideki、Fujishima Hiroshi、Umehara Takashi、Tainaka Kazuki、Ueda Hiroki R.
    • Journal Title

      Molecular Cell

      Volume: 67 Issue: 5 Pages: 783-798

    • DOI

      10.1016/j.molcel.2017.08.009

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      Nagano-Shoji M, Hamamoto Y, Mizuno Y, Yamada A, Kikuchi M, Shirouzu M, Umehara T, Yoshida M, Nishiyama M, Kosono S
    • Journal Title

      Mol Microbiol.

      Volume: 印刷中 Issue: 4 Pages: 677-689

    • DOI

      10.1111/mmi.13658

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    • Author(s)
      Niwa H, Umehara T
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      Epigenetics

      Volume: 印刷中 Issue: 5 Pages: 340-352

    • DOI

      10.1080/15592294.2017.1290032

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      菊地正樹, 五島美絵, 森田 鋭, 桂 一茂, 花田和晴, 白水美香子, 梅原崇史
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      菊地正樹, 五島美絵, 森田 鋭, 桂 一茂, 花田和晴, 白水美香子, 梅原崇史
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      菊地正樹, 五島美絵, 森田 鋭, 桂 一茂, 白水美香子, 梅原崇史
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      第42回 日本分子生物学会年会
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      Handoko, L., Kaczkowski, B., Hon, C.C., Lizio, M., Wakamori, M., Matsuda, T., Ito, T., Jeyamohan, P., Sato, Y., Sakamoto, K., Yokoyama, Y., Kimura, H., Minoda, A., Umehara, T.
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      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2016-12-02
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      第39回日本分子生物学会年会
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      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2016-12-02
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      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] Structural analysis of RNA Polymerase II CTD phosphorylation codes with its specific antibody recognition2016

    • Author(s)
      Kumarevel, T., Sengoku, T., Fujii, Y., Morita, S., Sato, Y., Umehara, T., Yokoyama, S., Kimura, H.
    • Organizer
      第39回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2016-12-02
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] 構造解析を目指したクロマチン修飾認識抗体群の可変領域断片の包括的な調製2016

    • Author(s)
      森田 鋭, 佐藤優子, 横山茂之, 木村 宏, 梅原崇史
    • Organizer
      第39回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2016-12-02
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] Di-nucleosomeを鋳型とするクロマチン転写反応の経時検出2016

    • Author(s)
      若森昌聡, 岡部弘基, 浦 聖恵, 船津高志, 梅原崇史
    • Organizer
      第39回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2016-12-01
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] GAS41のYEATSドメインによるアシル化ヒストンテイルの認識機構2016

    • Author(s)
      菊地正樹, 丹羽英明, 佐藤 心, 白水美香子, 梅原崇史
    • Organizer
      第39回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2016-11-30
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] Protein structure analysis platform for academia-based drug discovery2016

    • Author(s)
      Umehara, T., Niwa, H., Kikuchi, M., Sakai, N., Kukimoto-Niino, M., Shirouzu, M.
    • Organizer
      CBI Annual Meeting 2016
    • Place of Presentation
      タワーホール船堀(東京都江戸川区)
    • Year and Date
      2016-10-25
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] 「エピヌクレオソーム」を用いたクロマチン転写の試験管内再構成2016

    • Author(s)
      梅原崇史
    • Organizer
      第89回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      東北大学 川内北キャンパス(宮城県仙台市)
    • Year and Date
      2016-09-27
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Crystal structure of CpG-methylated nucleosome core particle2016

    • Author(s)
      Umehara, T., Fujii, Y., Wakamori, M., Yokoyama, S.
    • Organizer
      FASEB Science Research Conference on Biological Methylation: Fundamental Mechanisms in Health and Disease
    • Place of Presentation
      ポルトガル リスボン
    • Year and Date
      2016-06-19
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 「エピヌクレオソーム」の再構成と機能・構造解析2016

    • Author(s)
      梅原崇史
    • Organizer
      第16回日本蛋白質科学会年会
    • Place of Presentation
      福岡国際会議場(福岡県福岡市)
    • Year and Date
      2016-06-07
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
  • [Remarks] 理化学研究所 生命機能科学研究センター エピジェネティクス制御研究チーム

    • URL

      https://www.riken.jp/research/labs/bdr/epigen_drug_discov/index.html

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Remarks] 生命機能科学研究センター エピジェネティクス制御研究チーム

    • URL

      https://www.bdr.riken.jp/jp/research/labs/umehara-t/index.html

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Remarks] 生命機能科学研究センター エピジェネティクス制御研究チーム

    • URL

      https://www.bdr.riken.jp/jp/research/labs/umehara-t/index.html

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.riken.jp/research/labs/bdr/epigen_drug_discov/

    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.bdr.riken.jp/jp/research/labs/umehara-t/index.html

    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.riken.jp/research/labs/clst/struct_synth_biol/bio_funct_mol_dev/epigen_drug_discov/

    • Related Report
      2016 Annual Research Report
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.clst.riken.jp/ja/science/labs/ssb/biof/edd/

    • Related Report
      2016 Annual Research Report

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Published: 2016-04-21   Modified: 2021-02-19  

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