多様性拡大抽出物を活用した薬理活性志向型天然化合物類縁体ライブラリーの構築

• Project/Area Number: 16H05093
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Natural medicines
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 大島 吉輝 東北大学, 医学系研究科, 特任教授(客員) (00111302)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大坂 一生 富山県立大学, 工学部, 准教授 (90550244)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥18,070,000 (Direct Cost: ¥13,900,000、Indirect Cost: ¥4,170,000); Fiscal Year 2018: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2017: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2016: ¥8,840,000 (Direct Cost: ¥6,800,000、Indirect Cost: ¥2,040,000)
• Keywords: 多様性拡大抽出物 / 生薬 / 天然物類縁体 / 化合物ライブラリー / 薬理活性

Outline of Annual Research Achievements

本研究では天然資源の抽出物に対して直接，化合物の分子骨格を変化させる反応を行うことで得られる”多様性拡大抽出物”を活用することで，高度な構造多様性と薬理活性を示す可能性の高い構造を併せ持つ，薬理活性を指向した天然物類縁体ライブラリーの創出を目的とする．その中でも，薬理活性を示す可能性の高い化合物群として，モノテルペンインドールアルカロイド型化合物に着目している．昨年度までにトリプタミンとの(Iso-)Pictet-Spengler反応に基づく，非天然型モノテルペンインドールアルカロイド類縁体を取得し，その中から免疫チェックポイント阻害作用（CTLA-4発現抑制作用）を示す化合物４種を見出している．今年度は，その中でも最も強力なCTLA-4発現抑制作用を示した化合物 Co-1 を基盤としたフォーカスドライブラリーの構築とその活性評価をおこなった．具体的には，イリドイド配糖体を多く含む植物サンシュユの抽出物に対してβ-グルコシダーゼを作用させて脱グルコシド化したものに対して，インドール環がハロゲン原子・ヒドロキシ基・メトキシ基等で置換されたtryptamine誘導体やtryptophan誘導体をそれぞれ作用させ，Co-1 誘導体を取得した．さらにCo-1誘導体のヒドロキシ基にベンジル基・アルキル基等を導入することで，２０種の化合物から成るフォーカスドライブラリーを構築した．このライブラリーからは，CTLA-4発現抑制作用と同時に，同じく免疫チェックポイント分子であるPD-L1発現抑制作用を示す化合物を見出し，低分子による新規免疫チェックポイント阻害剤のシード化合物の創出を達成した．

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Presentation] 多様性拡大抽出物由来インドールアルカロイド化合物群を利用した免疫チェックポイント阻害剤の開発 (2018)
  • Author(s): 鈴木佳英，一戸佳祐，山田修，喜田進也，村瀬新也，大島吉輝，菊地晴久
  • Organizer: 日本生薬学会第65回年会
• [Presentation] 多様性拡大抽出物を用いたインドールアルカロイド様化合物ライブラリーの構築 (2018)
  • Author(s): 鈴木佳英，一戸佳祐，大島吉輝，菊地晴久
  • Organizer: 第57回日本薬学会東北支部大会
• [Presentation] 多様性拡大抽出物を利用した免疫チェックポイント阻害剤の探索 (2018)
  • Author(s): 鈴木佳英，一戸佳祐，村瀬新也，喜田進也，山田修，菊地晴久，大島吉輝
  • Organizer: 日本薬学会第138年会（金沢）
• [Presentation] 多様性拡大植物抽出物を利用したケミカルライブラリーの拡充 (2016)
  • Author(s): 大島吉輝
  • Organizer: 第21回 天然薬物の開発と応用シンポジウム
  • Place of Presentation: 千葉大学薬学部（千葉市）
  • Year and Date: 2016-10-27
  • Invited
• [Presentation] 薬用植物の多様性拡大抽出物を利用したビアリール型化合物ライブラリーの創出 (2016)
  • Author(s): 榎大介, 中城陽太, 菊地晴久, 大島吉輝
  • Organizer: 第21回 天然薬物の開発と応用シンポジウム
  • Place of Presentation: 千葉大学薬学部（千葉市）
  • Year and Date: 2016-10-27
• [Presentation] 標的分子との結合状態に基づく抗マラリア物質 febrifugine 誘導体の合成 (2016)
  • Author(s): 今重智貴, 菊地晴久, 大島吉輝
  • Organizer: 第21回 天然薬物の開発と応用シンポジウム
  • Place of Presentation: 千葉大学薬学部（千葉市）
  • Year and Date: 2016-10-27