| Project/Area Number |
16H05175
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Research Field |
Experimental pathology
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| Research Institution | University of Miyazaki |
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Principal Investigator |
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
竹田 直樹 熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 助教 (90304998)
石田 洋一 明治薬科大学, 薬学部, 講師 (90510454)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2019)
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| Budget Amount *help |
¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000)
Fiscal Year 2019: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
Fiscal Year 2018: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2017: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2016: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
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| Keywords | がん組織微小環境 / 上皮完全性 / プロテアーゼ制御 / 膜結合プロテアーゼ / HAI-1/SPINT1 / HAI-2/SPINT2 / PAR-2 / 腸管上皮 / 腸管上皮細胞 / 細胞膜結合プロテアーゼ / 上皮完全性維持機構 / 上皮機能 / 腫瘍微小環境 / HAI-2 / matriptase / がん細胞浸潤性増殖 / SPINT2 / HAI-1 / SPINT1 / 腫瘍 / 発がん微小環境 / 発癌微小環境 |
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| Outline of Final Research Achievements |
Tight regulation of extracellular proteolysis has a crucial role for the homeostasis of multicellular organisms. In this project, we have explored the in vivo functions of membrane-anchored serine protease inhibitors, hepatocyte growth factor activator inhibitor-1 (HAI-1) also known as SPINT1 and HAI-2/SPINT2, by means of the analyses of mutant mouse models, cultured cells and patient-derived pathological tissues. As the results, we have revealed that HAI-1 and HAI-2-mediated tight regulations of membrane-bound serine proteases are essential in the integrity of intestinal epithelium. Indeed, disturbance of the HAI-mediated regulation systems resulted in enhanced inflammation, carcinogenesis and cancer progression. HAI-1 and HAI-2 are emerging key players in epithelial integrity and cancer.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究では、細胞膜結合型セリンプロテアーゼインヒビターHAI-2の条件付きノックアウトマウスを世界に先駆け作成し、HAI-2が腸管上皮の維持に必須であることを明らかにした。また、この変異マウス由来の腸管上皮オルガノイド培養が、先天性HAI-2（SPINT2遺伝子）変異患者の治療薬創薬に有用なアッセイ系となることも示した。更に、類似のインヒビターHAI-1は腸発がんのサプレッサーであることを既に報告していたが、その分子メカニズムを明らかにした。
以上の結果は、細胞膜結合型セリンプロテアーゼインヒビターHAIによる上皮プロテアーゼ制御は、新たな腸上皮完全性維持機構であることを示している。
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