糖鎖バイオマーカーを組み合わせた非侵襲的診断法の確立
| Project/Area Number |
16H05226
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Research Field |
Laboratory medicine
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
三善 英知 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20322183)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鎌田 佳宏 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (30622609)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2018)
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| Budget Amount *help |
¥18,070,000 (Direct Cost: ¥13,900,000、Indirect Cost: ¥4,170,000)
Fiscal Year 2018: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
Fiscal Year 2017: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
Fiscal Year 2016: ¥7,670,000 (Direct Cost: ¥5,900,000、Indirect Cost: ¥1,770,000)
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| Keywords | 糖鎖 / バイオマーカー / 肝臓 / 非侵襲的診断法 / がん / フコシル化 / Mac-2bp / ハプトグロビン / NAFLD / 膵がん / 非侵襲的 / 組み合わせ / 慢性膵炎 / 前立腺がん / PSA / 生活習慣病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
現在まで膵がんやNASHの糖鎖バイオマーカーとしてフコシル化ハプトグロビンの研究を行っている。フコシル化ハプトグロビンを検出する方法として、AALもしくはPhoSLとハプトグロビン抗体を用いたレクチンー抗体ELISAを用いてきた。しかし、PhoSLの場合はアッセイ系の感度が少し低い傾向にあった。そこで、PhoSLレクチンの特徴を生かし、尿素を入れたアッセイ系で再検討すると、膵がん診断のマーカーとしての感度が上昇した(Glycoconjugate J)。
私たちは、新しいNASH診断のバイオマーカーとしてMac-2 binding protein (Mac-2bp)を見出した。NAFLD患者510例と健診受診者1291例を対象に、Mac-2bpとMac-2bpの糖鎖異性体(M2BPGi)の肝線維化進展における有用性を比較検討した結果、NAFLD患者の早期線維化症例からMac-2bpは拾い上げるのに対して、M2BPGiはF4の線維化進行例でより顕著に上昇した(Hepatology Communications)。Mac-2BpとM2BPGiの間に、弱い相関関係を認めた。
糖鎖マーカーの１つフコシル化Fetuin Aが、胆管がんのバイオマーカーとなることを海外のグループとの共同研究によって発表した。（Proteomics Clin. Appl.)膵臓の脂肪沈着が、膵星細胞の再活性化を誘導し、膵臓の慢性炎症と線維化進展に関与することを、ヒト膵臓組織の病理学的な解析と細胞実験の結果から証明した(Pancreas)。
これまで行ってきた炎症性腸疾患の病態進展における糖鎖の役割と、糖鎖解析技術を用いた新しい膵がんのワクチン治療に関する研究を総説としてまとめた（J Biochemistry)。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでの糖鎖バイオマーカーのアッセイ系で、少し問題となっている課題を解決することができた。通常のタンパク質は尿素で変性するが、PhoSLは酸や温度にも強いレクチンである。この特徴を生かして、PhoSL ELISAを改良できた点は非常に大きい。
M2BPGiは、肝臓の線維化マーカーとして保険適応されている。確かにC型慢性肝炎の非侵襲的線維化バイオマーカーとしては非常に優れているが、NAFLDにおいてはその値がかなり低値をしめす。むしろ糖鎖変異体でないMac-2bpタンパクそのものを評価したほうが、早期のNAFLD診断には重要であることを示した意義は大きい。健診受信者の脂肪肝患者で20%以上が、既に線維化進展が始まっているという結果は驚くべきものだった。NAFLD病態は非常に複雑で多岐に及ぶと言われているが、逆にMac-2bpのような単一バイオマーカーで評価したほうが、シンプルでよりわかりやすいのかもしれない。
フェツインAは、10年以上前に私たちの研究室でフコシル化標的タンパクとして見つかったものである。そのフェツインAが胆管がんのバイオマーカーとなるということを海外のグループが証明した意義は大きい。
こうした新しい糖鎖バイオマーカーの発見や評価だけでなく、これまでの糖鎖関連の病態生理に関する研究が総説として世に輩出できたことに満足している。
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| Strategy for Future Research Activity |
糖鎖バイオマーカーの１つであるフコシル化ハプトグロビンが、異常に低い値を示す症例がある。またレクチン抗体ELISAの値とAALレクチンブロットで検室したバンドに乖離例があることがわかった。これらの原因を検討すること、そしてその問題点を解決して糖鎖バイオマーカーの精度をあげることが、次年度の課題と考える。
レクチンに変わる新しい糖鎖抗体（糖鎖とペプチドを同時に認識する抗体）の開発も重要な今後の研究課題といえる。これまで消化器疾患、消化器がんを中心に糖鎖バイオマーカーを開発してきたが、他の疾患への応用や他分野との融合研究も重要になるかもしれない。企業との産学協奏を目指して、臨床検査として世の中に出せるバイオマーカー開発を目指したい。
NASHの場合は、風船様肝細胞の病理診断そのものが十分とは言えない。より客観性をもったAI診断や数理モデルによる診断と糖鎖バイオマーカーとの連関を見てゆきたい。また、バイオマーカーのもつ生物学的機能や産生メカニズムに関しても、検討を加えたい。
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Report
(2 results)
Research Products
(49 results)
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[Journal Article] Development of α1,6-fucosyltransferase inhibitors through the diversity-oriented syntheses of GDP-fucose mimics using the coupling between alkyne and sulfonyl azide.2017
Author(s)
Tamura M, Matsui H, Hirohara S, Kakiuchi K, Tanihara M, Takahashi N, Nakai K, Kanai Y, Watabe H, Hatazawa J
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Journal Title
Bioorg Med Chem.
Volume: 22(8)
Pages: 2563-2570
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Identification of fucosylated Fetuin-A as a potential biomarker for cholangiocarcinoma.2017
Author(s)
Betesh L, Comunale MA, Wang M, Liang H, Hafner J, Karabudak A, Giama NH, Moser CD, Miyoshi E, Roberts LR, Block TM, Mehta A.
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Journal Title
Proteomics Clin Appl.
Volume: 11
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Core fucose is critical for CD14-dependent Toll-like receptor 4 signaling.2017
Author(s)
4.Iijima J, Kobayashi S, Kitazume S*, Kizuka Y, Fujinawa R, Korekane H, Shibata T, Saitoh S, Akashi-Takamura S, Miyake K, Miyoshi E, and Taniguch N
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Journal Title
Glycobiology
Volume: 2017
Pages: 1006-1015
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] A practical approach to pancreatic cancer immunotherapy using resected tumor lysate vaccines processed to express α-gal epitopes.2017
Author(s)
Hata T, Kawamoto K, Eguchi H, Kamada Y, Takamatsu S, Maekawa T, Nagaoka S, Yamada D, Iwagami Y, Asaoka T, Noda T, Wada H, Gotoh K, Masamune A, Miyoshi E, Mori M, Doki Y.
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Journal Title
PLoS One.
Volume: 46
Pages: 1259-1266
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Use of Mac-2 binding protein as a biomarker for nonalcoholic fatty liver disease diagnosis2017
Author(s)
Kamada Y, Ono M, Hyogo H, Fujii H, Sumida Y, Yamada M, Mori K, Tanaka S, Maekawa T, Ebisutani Y, Yamamoto A, Takamatsu S, Yoneda M, Kawada N, Chayama K, Saibara T, Takehara T, Miyoshi E.; Japan Study Group of NAFLD (JSG-NAFLD)
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Journal Title
Hepatol Commun
Volume: 1
Pages: 780-791
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] A practical approach to pancreatic cancer immunotherapy using resected tumor lysate vaccines processed to express α-gal epitopes.2017
Author(s)
Furukawa K, Tanemura M, Miyoshi E, Eguchi H, Nagano H, Matsunami K, Nagaoka S, Yamada D, Asaoka T, Noda T, Wada H, Kawamoto K, Goto K, Taniyama K, Mori M, Doki Y.
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Journal Title
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Establishment of mouse Mac-2 binding protein enzyme-linked immunosorbent assay and its application for mouse chronic liver disease models.2017
Author(s)
Iwata A, Kamada Y, Ebisutani Y, Yamamoto A, Ueda Y, Arai H, Fujii H, Takamatsu S, Maruyama N, Maeda M, Takehara T, Miyoshi E.
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Journal Title
Hepatol Res.
Volume: 47
Pages: 1-11
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Decreased fucosylated PSA as a urinary marker for high Gleason score prostate cancer.2016
Author(s)
Fujita K, Hayashi T, Matsuzaki K, Nakata W, Masuda M, Kawashima A, Ujike T, Nagahara A, Tsuchiya M, Kobayashi Y, Nojima S, Uemura M, Morii E, Miyoshi E, Nonomura N.
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Journal Title
Oncotarget.
Volume: 7
Pages: 56643-56649
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Core Fucosylation on T cells, Required for Activation of T-cell Receptor Signaling and Induction of Colitis in Mice, is Increased in Patients with Inflammatory Bowel Disease.2016
Author(s)
Maekawa T*, Kamada Y* (equally contributed), Ebisutani Y, Ueda M, Hata T, Kawamoto K, Takamatsu S, Mizutani K, Shimomura M, Sobajima T, Fujii H, Nakayama K, Nishino K, Yamada M, Kumada T, Ito T, Eguchi H, Nagano H, Miyoshi E.
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Journal Title
World J Gastroenterol.
Volume: 22
Pages: 4403-10
DOI
NAID
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Hepatic aberrant glycosylation by N-acetylglucosaminyltransferase V accelerates HDL assembly.2016
Author(s)
Kamada Y, Kida S, Hirano KI, Yamaguchi S, Suzuki A, Hashimoto C, Kimura A, Sato M, Fujii H, Sobajima T, Yamamoto A, Ebisutani Y, Takamatsu S, Shinzaki S, Yoshida Y, Yamada M, Nagasaka H, Takehara T, Miyoshi E.
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Journal Title
Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.
Volume: 311
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Specific increase in serum core-fucosylated haptoglobin in patients with chronic pancreatitis.2016
Author(s)
Ueda M, Kamada Y, Takamatsu S, Shimomura M, Maekawa T, Sobajima T, Fujii H, Nakayama K, Nishino K, Yamada M, Kobayashi Y, Kumada T, Ito T, Eguchi H, Nagano H, Miyoshi E.
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Journal Title
Pancreatology.
Volume: 16
Pages: 238-243
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] A strategy for detecting high-risk groups for pancreatic cancer with glyco-biomarkers2016
Author(s)
Maekawa T, Ueda M, Azuma K, Shimomura M, Takamatsu S, Nakayama K, Kamada Y, Tomita Y, Miyoshi E.
Organizer
AACR Annual Meeting 2016
Place of Presentation
Ernest N. Morial Convention Center New Orleans, Louisiana, USA
Year and Date
2016-04-16
Related Report
Int'l Joint Research
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