Elucidation of regulation mechanism for neuropeptide signaling in the pathogenesis of inflammatory bowel diseases and its application to the therapy

• Project/Area Number: 16H05409
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Digestive surgery
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: Taketomi Akinobu 北海道大学, 医学研究院, 教授 (70363364)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高橋 典彦 北海道大学, 大学病院, 准教授 (30399894) ; 本間 重紀 北海道大学, 医学研究院, 講師 (30533674) ; 北村 秀光 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 准教授 (40360531) ; 谷野 美智枝 旭川医科大学, 病院病理部, 教授 (90360908)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000); Fiscal Year 2018: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000); Fiscal Year 2017: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000); Fiscal Year 2016: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000)
• Keywords: 炎症性腸疾患 / 潰瘍性大腸炎 / クローン病 / 神経ペプチド / 神経ペプチド受容体 / STAT1 / マクロファージ / 樹状細胞 / 小腸大腸肛門外科学

Outline of Final Research Achievements

In this study, we investigated the precise roles of STAT1 and neuropeptide signaling through NK2R, a receptor of neurokinin A, in inflammatory bowel disease (IBD) involving with inflammation and immune responses by using a dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis model and in vitro experiments. We found that NK2R expression levels of macrophages and dendritic cells were augmented by type-1 IFN stimulations and involved in the inflammation and immune responses in a STAT-1-dependent manner. Next, we revealed that STAT1-mediated induction of a chemokine and its receptor were related to disease state of DSS-induced colitis model. Furthermore, we confirmed STAT1 activation and NK2R expression in lesion and inflammation areas of patients with IBD such as ulcerative colitis and Crohn’s diseases. Based on these findings we speculate that regulation of STAT1 and neuropeptide signaling and the downstream molecules may be a promising strategy in the development of effective therapy for IBD.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

先進国・日本において潰瘍性大腸炎、クローン病などの難治性・慢性炎症性腸疾患が年々増加している。抗炎症・免疫抑制剤により患者のQOLが以前よりは改善されたものの、病態の改善・治療のための基礎・臨床研究は依然として重要である。本研究は、病態の重篤化の新たな要因を見出したことに意義がある。今後、STAT1の活性とその下流標的分子の制御が難治性炎症性腸疾患の治療法としてさらに精査されることが望まれる。単一の治療法で強い効果が得られなくても、治療法の選択肢が増えれば、併用による相乗効果等も期待される。

Research Products

• [Journal Article] IL-6/STAT3 signaling as a promising target to improve the efficacy of cancer immunotherapy (2017)
  • Author(s): Kitamura H, Ohno Y, Toyoshima Y, Ohtake J, Homma S, Kawamura H, Takahashi N, Taketomi A
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 108 Issue: 10 Pages: 1947-1952
  • DOI: 10.1111/cas.13332
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Lack of IL-6 in the tumor microenvironment augments type-1 immunity and increases the efficacy of cancer immunotherapy. (2017)
  • Author(s): Ohno Y, Toyoshima Y, Yurino H, Monma N, Xiang H, Sumida K, Kaneumi S, Terada S, Hashimoto S, Ikeo K, Homma S, Kawamura H, Takahashi N, Taketomi A, Kitamura H
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 108 Issue: 10 Pages: 1959-1966
  • DOI: 10.1111/cas.13330
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] DSS誘発大腸炎モデルの病態発症におけるSTAT1シグナルの関与 (2019)
  • Author(s): 木井修平、北村秀光、岡田尚樹、項慧慧、杉山昂、川俣太、大野陽介、市川伸樹、吉田雅、 柴崎晋、本間重紀、川村秀樹、高橋典彦、武冨紹信
  • Organizer: ：第119回 日本外科学会定期学術集会（一般演題）
• [Presentation] DSS誘発性大腸炎モデルの病態発症におけるSTAT1の関与 (2018)
  • Author(s): 木井修平、北村秀光、項慧慧、橋本真一、池尾一穂、豊島雄二郎、岡田尚樹、大野陽介、市川伸樹、吉田雅、本間重紀、川村秀樹、高橋典彦、武冨紹信
  • Organizer: 第118回 日本外科学会定期学術集会 （一般演題）
• [Presentation] Neuropeptide signaling through NK2R regulates tumorigenesis of colon cancer cells in vivo (2018)
  • Author(s): Xiang H, Toyoshima Y, Hashimoto S, Ikeo K, Kobayashi K, Homma S, Kawamura K, Takahashi N, Taketomi A, Kitamura H
  • Organizer: The 37th Sapporo International Cancer Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] STAT1 signal pathway is associated with inflammatory bowel disease (2018)
  • Author(s): Shuhei Kii, Hidemitsu Kitamura, Yujiro Toyoshima, Naoki Okada, Huihui Xiang, Satoshi Terada, Shigenori Homma, Hideki Kawamura, Norihiko Takahashi, Akinobu Taketomi
  • Organizer: 13th scientific and annual meetings of the European society of coloproctology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] DSS誘発性大腸炎モデルにおけるSTAT1シグナルの関与 (2018)
  • Author(s): 木井修平、北村秀光、項慧慧、豊島雄二郎、岡田尚樹、大野陽介、市川伸樹、吉田雅、本間重紀、川村秀樹、高橋典彦、武冨紹信
  • Organizer: 第73回日本大腸肛門病学会学術集会（一般演題）
• [Presentation] 炎症性腸疾患におけるSTAT1の活性化を介したシグナルカスケードの関与 (2018)
  • Author(s): 木井修平、北村秀光、項慧慧、橋本真一、池尾一穂、豊島雄二郎、岡田尚樹、大野陽介、市川伸樹、吉田雅、 本間重紀、川村秀樹、高橋典彦、武冨紹信
  • Organizer: 第118回 日本外科学会定期学術集会（一般演題）
• [Presentation] 炎症性腸疾患におけるSTAT1の活性化を介したシグナルカスケードの関与 (2017)
  • Author(s): 木井修平、北村秀光、豊島雄二郎、岡田尚樹、項慧慧、寺田聖、本間重紀、川村秀樹、高橋典彦、武冨紹信
  • Organizer: 第117回 日本外科学会定期学術集会 （一般演題）
• [Presentation] Neuropeptide signaling through NK2R is related to tumorigenesis in vivo (2017)
  • Author(s): Huihui Xiang, Yujiro Toyoshima, Satoshi Terada, Shinichi Hashimoto, Kazuho Ikeo, Hiroya Kobayashi, Shigenori Homma, Hideki Kawamura, Norihiko Takahashi, Akinobu Taketomi, Hidemitsu Kitamura
  • Organizer: The 36th Sapporo International Cancer Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 神経ペプチド受容体を介した腫瘍形成メカニズムの解明と新規がん治療法への応用 (2017)
  • Author(s): 北村秀光、項慧慧、豊島雄二郎、木井修平、橋本真一、池尾一穂、小林博也、本間重紀、川村秀樹、高橋典彦、武冨紹信
  • Organizer: 第21回 日本がん免疫学会総会 （一般演題）
• [Presentation] 炎症性腸疾患におけるSTAT1の関与 (2017)
  • Author(s): 木井修平、北村秀光、豊島雄二郎、岡田尚樹、項慧慧、寺田聖、大野陽介、市川伸樹、吉田雅、本間重紀、川村秀樹、高橋典彦、武冨紹信
  • Organizer: 第72回日本大腸肛門病学会学術集会（一般演題）
• [Presentation] 炎症性腸疾患におけるSTAT1の関与 (2017)
  • Author(s): ：木井修平、北村秀光、豊島雄二郎、岡田尚樹、項慧慧、寺田聖、大野陽介、市川伸樹、吉田雅、本間重紀、川村秀樹、高橋典彦、武冨紹信
  • Organizer: 第72回日本大腸肛門病学会学術集会（一般演題）