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癌抑制タンパク質p53誘導性PPM1Dホスファターゼによる精子形成機構の解明

Research Project

Project/Area Number 16J01123
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Functional biochemistry
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

小笠原 紗里  北海道大学, 大学院総合化学院, 特別研究員(DC1)

Project Period (FY) 2016-04-22 – 2019-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2018)
Budget Amount *help
¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
Fiscal Year 2017: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
Fiscal Year 2016: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
Keywordsホスファターゼ / 脱リン酸化酵素 / スプライスバリアント / 精子形成 / 細胞分化
Outline of Annual Research Achievements

PPM1Dホスファターゼは精子形成への関与が示唆されている。また、スプライスバリアントの精巣および白血球系において組織特異的な発現を見出している。本研究の目的は、精子形成過程におけるPPM1Dスプライスバリアントの機能を解明することである。
ヒト精巣由来胚性癌細胞NT2細胞の分化過程におけるPPM1Dの機能を解析した。NT2細胞においてPPM1Dは未分化状態維持に必須であることを明らかにした。また、分化誘導試薬レチノイン酸投与により、短時間で一過的なERKリン酸化レベルの上昇を確認した。さらに、PPM1D阻害剤SL-176投与により、レチノイン酸誘導性ERK活性化が亢進したことから、PPM1DがERKリン酸化レベルの調節を介してレチノイン酸分化誘導経路に関与していることを明らかにした。
また、PPM1D阻害剤を用いた生化学的手法によるアプローチは非常に簡便であり、阻害剤研究は抗癌剤のリード化合物としても期待できる。そこで、PPM1D阻害剤SL-176の改良とその阻害機構の詳細な解析を実施した。SL-176の親水性部位および疎水性部位に対する構造活性相関解析により、立体的に嵩高く脂溶性の高い分子がよりPPM1D阻害に適していることが明らかとなった。また、SL-176のアルキルエステル化により細胞内取り込みが上昇し、PPM1D特異性を維持したまま細胞生存率に対する効果を増強できることを示した。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(3 results)
  • 2018 Annual Research Report
  • 2017 Annual Research Report
  • 2016 Annual Research Report
  • Research Products

    (7 results)

All 2018 2017 2016

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results)

  • [Journal Article] Inhibition of protein phosphatase PPM1D enhances retinoic acid-induced differentiation in human embryonic carcinoma cell line2018

    • Author(s)
      Ogasawara Sari、Chuman Yoshiro、Michiba Takahiro、Kamada Rui、Imagawa Toshiaki、Sakaguchi Kazuyasu
    • Journal Title

      The Journal of Biochemistry

      Volume: - Issue: 6 Pages: 471-477

    • DOI

      10.1093/jb/mvy119

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 癌原遺伝子産物プロテインホスファターゼによる細胞癌化機構と阻害剤開発2016

    • Author(s)
      小笠原紗里、鎌田瑠泉、坂口和靖
    • Journal Title

      化学工業

      Volume: 67 Pages: 61-66

    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Inhibition of PPM1D phosphatase promotes human NT2/D1 cells differentiation via activation of retinoic acid signaling2017

    • Author(s)
      Sari Ogasawara, Yoshiro Chuman, Rui Kamada, Toshiaki Imagawa and Kazuyasu Sakaguchi
    • Organizer
      3rd Japan-Taiwan bilateral conference
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Inhibition of p53-inducible Ser/Thr phosphatase PPM1D induces differentiation of human testicular embryonal carcinoma cell line2016

    • Author(s)
      Rui Kamada, Sari Ogasawara, Yoshiro Chuman and Kazuyasu Sakaguchi
    • Organizer
      12th International Conference on Protein Phosphatase
    • Place of Presentation
      近畿大学(大阪府東大阪市)
    • Year and Date
      2016-10-27
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 精巣由来ヒト胚性癌細胞株の分化に対するSer/ThrホスファターゼPPM1D阻害の効果2016

    • Author(s)
      小笠原紗里、中馬吉郎、鎌田瑠泉、坂口和靖
    • Organizer
      第89回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      仙台国際センター(宮城県仙台市)
    • Year and Date
      2016-09-25
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] 脂肪細胞におけるSer/ThrホスファターゼPPM1D阻害の脂肪滴形成に対する効果2016

    • Author(s)
      木村望、鎌田瑠泉、工藤風樹、小笠原紗里、吉村文彦、谷野圭持、坂口和靖
    • Organizer
      第53回日本生化学会北海道支部例会
    • Place of Presentation
      北海道大学(北海道札幌市)
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] 脂肪滴形成抑制効果を有するSer/ThrホスファターゼPPM1D阻害剤2016

    • Author(s)
      木村望、鎌田瑠泉、工藤風樹、小笠原紗里、吉村文彦、谷野圭持、坂口和靖
    • Organizer
      北海道支部2016年夏季研究発表会
    • Place of Presentation
      室蘭工業大学(北海道室蘭市)
    • Related Report
      2016 Annual Research Report

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Published: 2016-05-17   Modified: 2024-03-26  

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