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アルツハイマー病の周辺症状に対するSigma-1受容体アゴニストの作用機序の解明

Research Project

Project/Area Number 16J02855
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Applied pharmacology
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

泉 久尚  東北大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC1)

Project Period (FY) 2016-04-22 – 2019-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2018)
Budget Amount *help
¥2,800,000 (Direct Cost: ¥2,800,000)
Fiscal Year 2018: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2017: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2016: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
KeywordsAD モデルマウスにおける周辺症状解析 / 酸化ストレスと炎症反応の増大 / アストロサイトにおけるsigma-1受容体の役割 / AD モデルマウスのうつ様症状解析 / 新規 Sigma-1 受容体アゴニスト / AD モデルマウスの行動解析 / 神経細胞脱落評価 / Sigma-1 受容体ノックアウトマウスの作製
Outline of Annual Research Achievements

12 ヶ月齢の雄性アルツハイマー病 (AD) モデルマウスはうつ様症状及び不安様行動減弱が認められた。アミロイドβは活性酸素種 (ROS) の発生を増加させ、酸化ストレスを引き起こすことで炎症反応を増大することが知られている。今回用いた AD モデルマウスにおいて同様の現象が認められるか検討を行った。結果、AD モデルマウスの海馬 CA1 及び CA3 領域において酸化ストレスが上昇していることが明らかとなった。アミロイドβ やROS などの要因によるミクログリアの過剰な活性化により炎症性サイトカインの過剰産生が引き起こされ、AD などの神経変性疾患の病態形成に関与することが示唆されている。免疫染色法及び RT-PCR 法を用いた検討から、AD モデルマウスの海馬領域では WT マウスと比較して活性化ミクログリアの増加が認められ、また、炎症反応促進因子である TNF-α 及び IL-1β の mRNA レベルの上昇が認められた。このことから、AD モデルマウスではアミロイドβによる酸化ストレスの増大がミクログリアの過剰な活性化を引き起し、脳内における炎症反応を増加させていることが示唆された。炎症反応の増大はうつ様行動、記憶障害などの原因となり得る。また、Sigma-1 受容体の活性化による抗炎症作用も報告されていることから、 SA4503 による周辺症状の改善と抗炎症作用の関連について検討を行う必要がある。また、マウスの急性脳スライスを用いた検討を行い、Sigma-1 受容体のアゴニストである SA4503 の処置が BDNF の発現を有意に増加させることを明らかにした。このことから、Sigma-1 受容体アゴニストはアルツハイマー病において BDNF 量の増加を介してその症状を改善できる可能性が示唆される。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(3 results)
  • 2018 Annual Research Report
  • 2017 Annual Research Report
  • 2016 Annual Research Report
  • Research Products

    (11 results)

All 2019 2018 2017

All Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 3 results) Presentation (6 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] T-type calcium channel enhancer SAK3 promotes dopamine and serotonin releases in the hippocampus in naive and amyloid precursor protein knock-in mice2019

    • Author(s)
      Wang Shuo、Yabuki Yasushi、Matsuo Kazuya、Xu Jing、Izumi Hisanao、Sakimura Kenji、Saito Takashi、Saido Takaomi C.、Fukunaga Kohji
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 14 Issue: 1 Pages: e0211590-e0211590

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0211590

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Alzheimer's disease therapeutic candidate SAK3 is an enhancer of T-type calcium channels2019

    • Author(s)
      Fukunaga Kohji、Izumi Hisanao、Yabuki Yasushi、Shinoda Yasuharu、Shioda Norifumi、Han Feng
    • Journal Title

      Journal of Pharmacological Sciences

      Volume: 139 Issue: 2 Pages: 51-58

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2018.11.014

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Combined citicoline and docosahexaenoic acid treatment improves cognitive dysfunction following transient brain ischemia2019

    • Author(s)
      Nakazaki Eri、Yabuki Yasushi、Izumi Hisanao、Shinoda Yasuharu、Watanabe Fumiko、Hishida Yukihiro、Kamimura Ayako、Fukunaga Kohji
    • Journal Title

      Journal of Pharmacological Sciences

      Volume: pii: S1347-8613 Issue: 4 Pages: 30023-30024

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2019.02.003

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Neuroprotective effects of protein tyrosine phosphatase 1B inhibitor on cerebral ischemia/reperfusion in mice2018

    • Author(s)
      Sun Meiling、Izumi Hisanao、Shinoda Yasuharu、Fukunaga Kohji
    • Journal Title

      Brain Research

      Volume: 1694 Pages: 1-12

    • DOI

      10.1016/j.brainres.2018.04.029

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The Disease-modifying Drug Candidate, SAK3 Improves Cognitive Impairment and Inhibits Amyloid beta Deposition in App Knock-in Mice.2018

    • Author(s)
      Izumi H, Shinoda Y, Saito T, Saido TC, Sato K, Yabuki Y, Matsumoto Y, Kanemitsu Y, Tomioka Y, Abolhassani N, Nakabeppu Y, Fukunaga K.
    • Journal Title

      Neuroscience.

      Volume: 377 Pages: 87-97

    • DOI

      10.1016/j.neuroscience.2018.02.031

    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] App knock-in マウスにおける新規認知機能改善薬 SAK3 の薬効と体内動態2018

    • Author(s)
      泉久尚、篠田康晴、佐藤恵太、福永浩司
    • Organizer
      第20回応用薬理シンポジウム
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] APP knock-in マウスを用いた新規認知機能改善薬 SAK3 の薬効評価と体内動態検討2018

    • Author(s)
      泉久尚、篠田康晴、佐藤恵太、福永浩司
    • Organizer
      生体機能と創薬シンポジウム2018
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] T-type calcium channel enhancer SAK3 improves cognition and inhibits amyloid beta accumulation in AppNL-F knock-in mice.2018

    • Author(s)
      Hisanao Izumi, Yasuharu Shinoda, Takashi Saito, Takaomi Saido, Yusaku Nakabeppu and Kohji Fukunaga
    • Organizer
      第91回日本薬理学会年会、第18回国際薬理学・臨床薬理学会議
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] App knock-in におけるアミロイドベータ蛋白質の凝集と阻害薬2018

    • Author(s)
      Hisanao Izumi, Yasuharu Shinoda, Keita Sato, Kohji Fukunaga
    • Organizer
      第61回日本神経化学会大会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] APP knock-in マウス用いた新規 AD 治療薬の開発2018

    • Author(s)
      泉久尚、篠田康晴、佐藤恵太、福永浩司
    • Organizer
      第61回日本脳循環代謝学会学術集会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] Inhibition of Aβ accumulation by T-type calcium channel enhancer and its in vivo pharmacokinetics2017

    • Author(s)
      泉久尚、篠田康晴、佐藤恵太、福永浩司
    • Organizer
      第60回日本神経化学大会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report

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Published: 2016-05-17   Modified: 2024-03-26  

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