妊娠高血圧腎症における凝固因子及びプロテアーゼ活性化受容体の役割

• Project/Area Number: 16J03192
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Obstetrics and gynecology
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 大江 佑治 東北大学, 東北メディカル・メガバンク機構, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2016-04-22 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2016: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 妊娠高血圧腎症 / 血液凝固 / 血管新生 / プロテアーゼ活性化受容体 / 炎症

Outline of Annual Research Achievements

妊娠高血圧腎症(preeclampsia, PE)は妊娠によって発症する蛋白尿を伴う高血圧であり、母体 ・児の周産期死亡の主な原因である。PE患者で血液凝固が亢進し、増悪因子であることが示唆されているが、その意義は十分に検討されていない。活性化した凝固因子はプロテアーゼ活性化受容体2 (PAR2)を介して炎症を誘導し、様々な組織傷害に関与している。そこでPEにおけるPAR2の役割を解明するため、以下の検討を行った。
i) 子宮動脈結紮PEモデルの検討
我々は妊娠マウスの子宮動脈を結紮することで、PE様の表現型を示すことを報告した(Fushima T, Oe Y, et al. PLoS One. 2016)。本研究では妊娠アウトカムの評価に適したICR系統マウスで解析するため、5世代以上バッククロス行い、あらたなPAR2欠損マウスを作成した。膣栓確認後14.5日目に子宮動脈を結紮し、18.5日にサンプルを回収し胎仔・胎盤重量、胎盤組織評価、血管新生関連因子の発現を評価した。PAR2欠損により胎盤重量が低下し、胎仔発育不全が増悪した。胎盤において、ラビリンス層の面積が有意に低下しており,胎盤形成不全を伴っていた。胎盤における血管新生関連因子や内皮関連マーカーが低下しており、PAR2が妊娠において血管保護的であることが明らかになった。
ii) VEGF中和抗体投与PEモデルでの検討
VEGF中和抗体とPAR2欠損マウスを組み合わせPE病態にける腎障害を解析した。PAR2欠損により、蛋白尿が増悪し、糸球体血管内皮マーカー(CD31)、ポドサイトマーカー(Nephrin)が低下していた。電子顕微鏡的評価ではPAR2欠損により内皮fenestrationが消失し、Foot process effacementの所見も認めた。腎臓におけるVEGFなどの血管新生因子が減少していた。以上よりPAR2がVEGF阻害による腎障害に対しても保護的であることが明らかになった。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Protease-activated receptor 2 protects against VEGF inhibitor-induced glomerular endothelial and podocyte injury (2019)
  • Author(s): Oe Yuji、Fushima Tomofumi、Sato Emiko、Sekimoto Akiyo、Kisu Kiyomi、Sato Hiroshi、Sugawara Junichi、Ito Sadayoshi、Takahashi Nobuyuki
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 9 Issue: 1 Pages: 2986-2986
  • DOI: 10.1038/s41598-019-39914-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Nicotinamide alleviates kidney injury and pregnancy outcomes in lupus-prone MRL/lpr mice treated with lipopolysaccharide. (2019)
  • Author(s): Imaruoka K, Oe Y, Fushima T, Sato E, Sekimoto A, Sato H, Sugawara J, Ito S, Takahashi N.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 510 Issue: 4 Pages: 587-593
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.01.110
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Vitamin B₃ Nicotinamide: A Promising Candidate for Treating Preeclampsia and Improving Fetal Growth (2018)
  • Author(s): Takahashi N, Li F, Fushima T, Oyanagi G, Sato E, Oe Y, Sekimoto A, Saigusa D, Sato H, Ito S
  • Journal Title: The Tohoku Journal of Experimental Medicine Volume: 244 Issue: 3 Pages: 243-248
  • DOI: 10.1620/tjem.244.243
  • NAID: 130006516091
  • ISSN: 0040-8727, 1349-3329
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Hepatic dysfunction and thrombocytopenia induced by excess sFlt1 in mice lacking endothelial nitric oxide synthase. (2018)
  • Author(s): Oe Y, Ko M, Fushima T, Sato E, Karumanchi SA, Sato H, Sugawara J, Ito S, Takahashi N
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 8(1) Issue: 1 Pages: 102-102
  • DOI: 10.1038/s41598-017-18260-7
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Impact of the Oral Adsorbent AST-120 on organ-specific accumulation of uremic toxins: LC-MS/MS and MS imaging techniques (2018)
  • Author(s): Emiko Sato, Daisuke Saigusa, Eikan Mishima, Taeko Uchida, Daisuke Miura, Tomomi Morikawa-Ichinose, Kiyomi Kisu, Akiyo Sekimoto, Ritsumi Saito, Yuji Oe, Yotaro Matsumoto, Yoshihisa Tomioka, Takefumi Mori, Nobuyuki Takahashi, Hirosi Sato, Takaaki Abe, Toshimitsu Niwa, and Sadayosi Ito
  • Journal Title: Toxins Volume: 10 Issue: 1 Pages: 19-33
  • DOI: 10.3390/toxins10010019
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Protease-activated receptor 2 exacerbates adenine-induced renal tubulointerstitial injury in mice. (2017)
  • Author(s): Hayashi S, Oe Y, Fushima T, Sato E, Sato H, Ito S, Takahashi N.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: ４８３ Issue: 1 Pages: 547-552
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.12.108
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Nicotinamide ameliorates a preeclampsia-like condition in mice with reduced uterine perfusion pressure. (2017)
  • Author(s): Fushima T, Sekimoto A, Oe Y, Sato E, Ito S, Sato H, Takahashi N
  • Journal Title: Am J Physiol Renal Physiol Volume: 312 Issue: 2 Pages: F366-F372
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00501.2016
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Coagulation Factor Xa and Protease-Activated Receptor 2 as Novel Therapeutic Targets for Diabetic Nephropathy. (2016)
  • Author(s): Oe Y, Hayashi S, Fushima T, Sato E, Kisu K, Sato H, Ito S, Takahashi N
  • Journal Title: Arterioscler Thromb Vasc Biol Volume: ３６ Issue: 8 Pages: 1525-33
  • DOI: 10.1161/atvbaha.116.307883
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Metabolic alterations by indoxyl sulfate in skeletal muscle induce uremic sarcopenia in chronic kidney disease. (2016)
  • Author(s): Sato E, Mori T, Mishima E, Suzuki A, Sugawara S, Kurasawa N, Saigusa D, Miura D, Morikawa-Ichinose T, Saito R, Oba-Yabana I, Oe Y, Kisu K, Naganuma E, Koizumi K, Mokudai T, Niwano Y, Kudo T, Suzuki C, Takahashi N, Sato H, Abe T, Niwa T, Ito S
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 6 Issue: 1 Pages: 36618-36618
  • DOI: 10.1038/srep36618
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Nicotinamide benefits both mothers and pups in two contrasting mouse models of preeclampsia. (2016)
  • Author(s): Li F, Fushima T, Oyanagi G, Townley-Tilson HW, Sato E, Nakada H, Oe Y, Hagaman JR, Wilder J, Li M, Sekimoto A, Saigusa D, Sato H, Ito S, Jennette JC, Maeda N, Karumanchi SA, Smithies O, Takahashi N.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A. Volume: 113 Issue: 47 Pages: 13450-13455
  • DOI: 10.1073/pnas.1614947113
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Reduced Uterine Perfusion Pressure (RUPP) Model of Preeclampsia in Mice. (2016)
  • Author(s): Fushima T, Sekimoto A, Minato T, Ito T, Oe Y, Kisu K, Sato E, Funamoto K, Hayase T, Kimura Y, Ito S, Sato H, Takahashi N.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 11 Issue: 5 Pages: e0155426-e0155426
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0155426
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Nicotinamide alleviates preeclampsia-like features and lupus nephritis in pregnant MRL/lpr mice treated with LPS (2018)
  • Author(s): Yuji Oe, et al
  • Organizer: 第61回腎臓学会総会
• [Presentation] Protease-activated receptor 2 protects against VEGF inhibitor-induced thrombotic microangiopathy (2018)
  • Author(s): Yuji Oe, et al
  • Organizer: 第61回腎臓学会総会
• [Presentation] ニコチンアミドは妊娠ＳＬＥマウスの腎・妊娠予後を改善させる (2018)
  • Author(s): 大江佑治他
  • Organizer: 第41回日本高血圧学会総会
• [Presentation] ニコチンアミドは妊娠ＳＬＥマウスの腎・妊娠予後を改善させる (2018)
  • Author(s): 大江佑治他
  • Organizer: 第39回日本妊娠高血圧学会総会
• [Presentation] Nicotinamide alleviates preeclampsia-like features and lupus nephritis in pregnant MRL/lpr mice treated with LPS (2018)
  • Author(s): ＹｕｊｉＯｅ，ｅｔ ａｌ．
  • Organizer: ISSHP 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 上皮-内皮クロストーク機構の破綻と肝腎障害の新規メカニズム (2017)
  • Author(s): 大江佑治, 菅原準一，伊藤貞嘉，髙橋信行, 他
  • Organizer: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] sFlt-1過剰発現eNOS欠損マウスは重症肝障害と血小板減少症を発症する (2017)
  • Author(s): 大江佑治, 菅原準一，伊藤貞嘉，髙橋信行, 他
  • Organizer: 第40回日本高血圧学会学術総会
• [Presentation] sFlt-1過剰発現eNOS欠損マウスは重症肝障害と血小板減少症を発症する (2017)
  • Author(s): 大江佑治, 菅原準一，伊藤貞嘉，髙橋信行, 他
  • Organizer: 第38回日本妊娠高血圧学会 総会
• [Presentation] Protease-activated receptor 2 protects against VEGF inhibitor-induced thrombotic microangiopathy. (2017)
  • Author(s): Yuji Oe, Junichi Sugawara, Sadayoshi Ito, and Nobuyuki Takahashi, et al.
  • Organizer: ISN FRONTIERS 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] eNOS欠損糖尿病性腎症モデルマウスにおける血液凝固第Xa因子-プロテアーゼ活性化受容体2の役割 (2016)
  • Author(s): 大江佑治、他
  • Organizer: 第39回日本高血圧学会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県・仙台市）
  • Year and Date: 2016-09-30
• [Presentation] PAR2 signaling exacerbateｓ diabetic nephropathy in mice lacking eNOS (2016)
  • Author(s): Oe Yuji, et al.
  • Organizer: Hypertension Seoul 2016
  • Place of Presentation: Seoul（Korea)
  • Year and Date: 2016-09-24
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] An oral factor Xa inhibitor, edoxaban, alleviates diabetic nephropathy in mice lacking eNOS (2016)
  • Author(s): Oe Yuji, et al.
  • Organizer: Hypertension Seoul 2016
  • Place of Presentation: Seoul（Korea)
  • Year and Date: 2016-09-24
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Coagulation factor Xa and protease-activated receptor2 exacerbate diabetic nephropathy in mice lacking eNOS (2016)
  • Author(s): Oe Yuji, et al
  • Organizer: Hypertension summit 2016
  • Place of Presentation: ホテルグランピア京都（京都府・京都）
  • Year and Date: 2016-05-31
  • Int'l Joint Research