セレノプロテインＰをターゲットとする肺動脈性肺高血圧症の新規診断法と治療法の開発

• Project/Area Number: 16J03201
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Cardiovascular medicine
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 菊地 順裕 東北大学, 医学系研究科, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2016-04-22 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000); Fiscal Year 2017: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000); Fiscal Year 2016: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
• Keywords: 肺動脈性肺高血圧症 / トランスレーショナルリサーチ / バイオマーカー / 創薬 / 肺動脈性肺高血圧症新規治療薬候補 / セレノプロテインP阻害薬 / 肺動脈性肺高血圧症新規バイオマーカー

Outline of Annual Research Achievements

肺動脈性肺高血圧症(PAH)は致死性疾患であり、早期診断のためのバイオマーカーも無く、根本的治療法も肺移植のみに限られ、新規バイオマーカーと治療薬の開発が待たれている。本研究では健常者由来肺動脈平滑筋細胞とPAH由来肺動脈平滑筋細胞(PAH-PASMCs)を用いた網羅的遺伝子発現解析により、PAHにおけるセレノプロテインPの上昇を発見し、SePがPAHの新規病因蛋白である可能性が示唆された。健常者に比してPAH患者において血中SePの有意な上昇を認め、血中SeP高値が長期生命予後を予測することを示した。
複数の遺伝子改変動物を用いた解析により、特に血管平滑筋特異的SeP欠損マウスと肝臓特異的SeP欠損マウスを用いた検討の結果、肺におけるSeP発現が肺高血圧形成に重要であることを示し、一方細胞実験においては、ヒト精製SeP刺激、siRNAによるノックダウンやSeP過剰発現により、SePがPAH-PASMCsの過剰な増殖に関与することを示した。その機序としてミトコンドリア由来酸化ストレス産生、ミトコンドリアエネルギー代謝障害、抗酸化物質であるグルタチオン(GSH)の恒常性、NADPHオキシダーゼ由来の酸化ストレスに影響を及ぼすことが示唆された。最後に、既存薬3千種余りからなる化合物ライブラリーを用いたハイスループットスクリーニングにより、SeP抑制作用をもつ可能性のある候補物質を複数見出し、いずれも複数の肺高血圧モデル動物に対して治療効果を有することを示し、右心機能や運動耐用能をも改善することを示した。SePはPAH-PASMCs増殖を促すPAHの新規病因蛋白であり、今後の新規バイオマーカーとしての実用化や創薬ターゲットとして有望である。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Selenoprotein P Promotes the Development of Pulmonary Arterial Hypertension -A Possible Novel Therapeutic Target- (2018)
  • Author(s): Nobuhiro Kikuchi; Kimio Satoh; Ryo Kurosawa; Nobuhiro Yaoita; Md. Elias-Al-Mamun; Mohammad Abdul Hai Siddique; Junichi Omura; Taijyu Satoh; Masamichi Nogi; Shinichiro Sunamura; Satoshi Miyata; Yoshiro Saito; Yasushi Hoshikawa; Yoshinori Okada; Hiroaki Shimokawa
  • Journal Title: Circulation Volume: in-press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Activated TAFI promotes the deveolpment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension -A possible novel therapeutic target- (2017)
  • Author(s): Satoh T, Satoh K, Yaoita N, Kikuchi N, Omura J, Kurosawa R, Numano K, Elias-Al-Mamun M, Abdul Hai Siddique M, Sunamura S, Nogi M, Suzuki K, Miyata S, Morser J, Shimokawa H
  • Journal Title: Circulation Research Volume: 印刷中
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Protective roles of endothelial AMP-activated protein kinase against hypoxia-induced pulmonary hypertension in mice. (2016)
  • Author(s): Omura J, Satoh K, Kikuchi N, Satoh T, Kurosawa R, Nogi M, Otsuki T, Kozu K, Numano K, Suzuki K, Sunamura S, Tatebe S, Aoki T, Sugimura K, Miyata S, Hoshikawa Y, Okada Y, Shimokawa H.
  • Journal Title: Circ Res. Volume: 119 Issue: 2 Pages: 197-209
  • DOI: 10.1161/circresaha.115.308178
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Selenoprotein P Promotes Vascular Smooth Muscle Cell Proliferation and Pulmonary Hypertension -A Possible Novel Therapeutic Target- (2018)
  • Author(s): Kikuchi N, Satoh K, Omura J, Satoh T, Kurosawa R, Nogi M, Sunamura S, Otsuki T , Numano K, Yaoita N, Tatebe S, Aoki T, Sugimura K, Shimokawa H
  • Organizer: 6th World Symposium on Pulmonary Hypertension
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Selenoprotein P Promotes Pulmonary Arterial Smooth Muscle Cell Proliferation and Pulmonary Arterial Hypertension (2018)
  • Author(s): Kikuchi N, Satoh K, Ryo K, Junichi O, Taijyu S, Masamichi N, Shinichiro S, Otsuki T, Miyata S, Shimokawa H
  • Organizer: 第82回 日本循環器学会学術集会
• [Presentation] Selenoprotein P Promotes Pulmonary Arterial Smooth Muscle Cell Proliferation and Pulmonary Arterial Hypertension (2017)
  • Author(s): Kikuchi N, Satoh K, Ryo K, Junichi O, Taijyu S, Masamichi N, Shinichiro S, Otsuki T, Miyata S, Shimokawa H
  • Organizer: 第81回 日本循環器学会学術集会 Young Investigator's Award Finalists Lectures (Basic Research)
  • Place of Presentation: 金沢市ANAクラウンホテル金沢
  • Year and Date: 2017-03-17
• [Presentation] Selenoprotein P Promotes Vascular Smooth Muscle Cell Proliferation and Pulmonary Hypertension -A Possible Novel Therapeutic Target- (2017)
  • Author(s): Kikuchi N, Satoh K, Kurosawa R, Yaoita N, Al-Mamun E, Siddique MA, Omura J, Satoh T, Nogi M, Sunamura S, Miyata S, Saito Y, Hoshikawa Y, Okada Y, Shimokawa H
  • Organizer: AHA Scientific Sessions 2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 新規病因蛋白セレノプロテインPによる肺高血圧症促進機構 (2017)
  • Author(s): 菊地 順裕, 佐藤 公雄、黒澤 亮、Md. Elias-Al-Mamun、Mohammad Abdul Hai Siddique、大村 淳一、佐藤 大樹、野木 正道、宮田 敏、下川 宏明
  • Organizer: 第70回日本酸化ストレス学会学術集会
• [Presentation] 新規病因蛋白セレノプロテインPによる肺高血圧症促進機構 (2017)
  • Author(s): 菊地 順裕、佐藤 公雄、黒澤 亮、大村 淳一、佐藤 大樹、野木 正道、宮田 敏、下川 宏明
  • Organizer: 第2回日本肺高血圧・肺循環学会学術集会
• [Presentation] Selenoprotein P Promotes Vascular Smooth Muscle Cell Proliferation and Pulmonary Hypertension -A Possible Novel Therapeutic Target- (2016)
  • Author(s): Kikuchi N, Satoh K, Omura J, Satoh T, Kurosawa R, Nogi M, Sunamura S, Otsuki T , Numano K, Yaoita N, Tatebe S, Aoki T, Sugimura K, Shimokawa H
  • Organizer: AHA Scientific Sessions 2016 (Oral presentation)
  • Place of Presentation: New Orleans, LA
  • Year and Date: 2016-11-15
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Selenoprotein P Promotes Vascular Smooth Muscle Cell Proliferation and Pulmonary Hypertension -A Possible Novel Therapeutic Target- (2016)
  • Author(s): Kikuchi N, Satoh K, Omura J, Satoh T, Kurosawa R, Nogi M, Sunamura S, Otsuki T , Numano K, Yaoita N, Tatebe S, Aoki T, Sugimura K, Shimokawa H
  • Organizer: AHA Scientific Sessions 2016 (Best of AHA poster presentation)
  • Place of Presentation: New Orleans, LA
  • Year and Date: 2016-11-14
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 新規病因蛋白セレノプロテインPによる肺高血圧症促進機構 (2016)
  • Author(s): 菊地 順裕, 佐藤 公雄、大村 淳一、佐藤 大樹、黒澤 亮、野木 正道、建部 俊介、青木 竜男、杉村 宏一郎、下川 宏明
  • Organizer: 第1回日本肺高血圧・肺循環学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京都新宿区京王プラザホテル
  • Year and Date: 2016-10-01
• [Presentation] Selenoprotein P Promotes Vascular Smooth Muscle Cell Proliferation and Pulmonary Hypertension -A Possible Novel Therapeutic Target- (2016)
  • Author(s): Kikuchi N, Satoh K, Omura J, Satoh T, Kurosawa R, Nogi M, Tatebe S, Aoki T, Sugimura K, Shimokawa H
  • Organizer: ATVB/PVD 2016 Scientific Sessions
  • Place of Presentation: Nashville, TN
  • Year and Date: 2016-05-06
  • Int'l Joint Research
• [Patent(Industrial Property Rights)] セレノプロテインＰ活性阻害作用を有する成分を含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤 (2016)
  • Inventor(s): 下川宏明、佐藤公雄、菊地順裕
  • Industrial Property Rights Holder: 下川宏明、佐藤公雄、菊地順裕
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2016-06-17