マスト細胞を標的とした次世代型プロバイオティクス開発に向けた基礎研究

• Project/Area Number: 16J03241
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Food science
• Research Institution: Tokyo University of Science
• Principal Investigator: 笠倉 和巳 東京理科大学, 基礎工学部, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2016-04-22 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2016: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: マスト細胞 / 腸内共生菌 / 短鎖脂肪酸 / アレルギー

Outline of Annual Research Achievements

昨年度までに、腸内共生菌の代謝産物である短鎖脂肪酸、特に吉草酸と酪酸がマスト細胞の機能を抑制すること、またその抑制にはエイコサノイドが関与することを明らかにしてきた。
そこで、最終年度は、吉草酸により合成・分泌が誘導され、マスト細胞の機能を制御し得るエイコサノイドの同定を目指した。COX-1および-2の選択的阻害剤を用いた解析により、COX-1が吉草酸によるマスト細胞の機能抑制に寄与することが示された。また、アラキドン酸を基質としてCOXにより合成される脂質メディエーターの1つであるプロスタグランジンE2（PGE2）にマスト細胞の脱顆粒抑制作用を見出したことから、PGE2の受容体であるEP3のノックダウンによる効果を解析した。その結果、EP3をノックダウンしたマスト細胞では、吉草酸と酪酸による脱顆粒抑制効果が部分的に打ち消された。また、吉草酸、酪酸のマスト細胞の機能抑制に対する新たな作用点として、IgE受容体（FcεRI）の発現抑制があることを発見した。さらに、2年目に吉草酸でのみ実施した、全身性アナフィラキシーによる評価系で酪酸の効果を解析したところ、吉草酸よりもアナフィラキシー抑制効果が観察された。吉草酸と酪酸のマスト細胞への効果の相違点の1つとして、酪酸はIgE-FcεRI依存的脱顆粒に加えて、カルシウムイオノフォアによる脱顆粒も抑制することから、カルシウム流入以降の経路も抑制することが考えられた。
以上のことから、3年間でマスト細胞の機能を制御する短鎖脂肪酸を見出し、その作用経路と作用メカニズムの一部を明らかにすることができた。短鎖脂肪酸は腸内共生菌が食物繊維などを資化する際の副産物として産生されることから、今回見出したアレルギー抑制に関わる短鎖脂肪酸を産生する腸内共生細菌を同定し、効率的に増加させるプロバイオティクスやプロバイオティクスの開発が今後の課題である。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] A transcription factor PU.1 is critical for Ccl22 gene expression in dendritic cells and macrophages. (2019)
  • Author(s): Yashiro T, Nakano S, Nomura K, Uchida Y, Kasakura K, Nishiyama C
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 9 Issue: 1 Pages: 1161-1161
  • DOI: 10.1038/s41598-018-37894-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Immunosuppressive effect of a non-proteinogenic amino acid from Srreptomyces through inhibiting allogeneic T cell proliferation. (2019)
  • Author(s): Yashiro T, Sakata F, Sekimoto T, Shirai T, Hasebe F, Matsuda K, Kurosawa S, Suzuki S, Nagata K, Kasakura K, Nishiyama M, Nishiyama C
  • Journal Title: Biscience, Biotechnology, and Biochemistry Volume: 83 Issue: 6 Pages: 1111-1116
  • DOI: 10.1080/09168451.2019.1591262
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The transcription factors PU.1 and IRF4 determine cell-specific expression of RALDH2. (2018)
  • Author(s): Yashiro T, Yamaguchi M, Watanuki Y, Kasakura K, Nishiyama C
  • Journal Title: Journal of Immunology Volume: 201 Issue: 12 Pages: 3677-3682
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1800492
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The effect of PU.1 knockdown on gene expression and function of mast cells. (2018)
  • Author(s): Yoshihito Oda, Kazumi Kasakura, Izumi Fujigaki, Azusa Kageyama, Ko Okumura, Hideoki Ogawa, Takuya Yashiro, Chiharu Nishiyama.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 8 Issue: 1 Pages: 2005-2005
  • DOI: 10.1038/s41598-018-19378-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The orphan nuclear receptor NR4A3 is involved in the function of dendritic cells. (2017)
  • Author(s): Masanori Nagaoka, Takuya Yashiro, Yuna Uchida, Tomoaki Ando, Mutsuko Hara, Hajime Arai, Hideoki Ogawa, Ko Okumura, Kazumi Kasakura, Chiharu Nishiyama.
  • Journal Title: JOURNAL OF IMMUNOLOGY Volume: 199 Issue: 8 Pages: 2958-2967
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1601911
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The hematopoietic cell-specific transcription factor PU.1 is critical for expression of CD11c. (2017)
  • Author(s): Yashiro T, Kasakura K, Oda Y, Kitamura N, Inoue A, Nakamura S, Yokoyama H, Fukuyama K, Hara M, Ogawa H, Okumura K, Nishoiyama M, Nishoiyama C
  • Journal Title: International immunology Volume: 29 Issue: 2 Pages: 87-94
  • DOI: 10.1093/intimm/dxx009
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Role of PU.1 in MHC class II Expression via CIITA Transcription in Plasmacytoid Dendritic Cells (2016)
  • Author(s): Miura R, Kasakura K, Nakano N, Hara M, Maeda K, Okumura K, Ogawa H, Yashiro T, Nishiyama C
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 11 Issue: 4 Pages: e0154094-e0154094
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0154094
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 短鎖脂肪酸はマスト細胞のアレルギー性応答を抑制する (2019)
  • Author(s): 三浦亮介、藤垣泉、飯塚雄輝、蔭山あづさ、笠倉和巳、八代拓也、西山千春
  • Organizer: 日本農芸化学会
• [Presentation] 短鎖脂肪酸-GPR109A経路によるマスト細胞依存性アレルギー反応抑制におけるIL-10とPGE2の寄与 (2018)
  • Author(s): 飯塚雄輝、藤垣泉、三浦亮介、蔭山あづさ、笠倉和巳、長田和樹、久保允人、八代拓也、西山千春
  • Organizer: 日本インターフェロン・サイトカイン学会
• [Presentation] 吉草酸-GPR109a経路はエイコサノイド産生を介してマスト細胞依存性アレルギー炎症を抑制する (2018)
  • Author(s): 藤垣泉、笠倉和巳、久保允人、八代拓也、西山千春
  • Organizer: 日本農芸化学会(招待講演)
• [Presentation] マスト細胞依存性アレルギーに対するポリフェノールの相乗効果 (2018)
  • Author(s): 岩﨑めぐみ、笠倉和巳、八代拓也、濱田琢人、由良志織、西山千春
  • Organizer: 日本食品免疫学会
• [Presentation] 短鎖脂肪酸はマスト細胞のアレルギー性応答を抑制する (2018)
  • Author(s): 三浦亮介、藤垣泉、飯塚雄輝、蔭山あづさ、笠倉和巳、八代拓也、西山千春
  • Organizer: 分子生物学会
• [Presentation] 不飽和脂肪酸乳酸菌代謝産物の免疫調節機能の解析 (2018)
  • Author(s): 山本愛日、八代拓也、笠倉和巳、岸野重信、小川順、西山千春
  • Organizer: 日本農芸化学会2018年度（平成30年度）大会
• [Presentation] KaempferolによるRALDH2発現誘導メカニズム (2018)
  • Author(s): 綿貫優実、八代拓也、山口昌樹、笠倉和巳、西山千春
  • Organizer: 日本農芸化学会2018年度（平成30年度）大会
• [Presentation] レスベラトロール類縁化合物の免疫抑制作用 (2018)
  • Author(s): 八代拓也、由良志織、笠倉和巳、西山千春
  • Organizer: 日本農芸化学会2018年度（平成30年度）大会
• [Presentation] 吉草酸-GPR109a経路はエイコサノイドの産生を介してマスト細胞依存性アレルギー炎症を抑制する (2018)
  • Author(s): 藤垣泉、笠倉和巳、久保允人、八代拓也、西山千春
  • Organizer: 日本農芸化学会2018年度（平成30年度）大会
• [Presentation] GATA2によるマスト細胞プロテアーゼの発現制御機構 (2017)
  • Author(s): 笠倉和巳、中谷光、新井貴大、八代拓也、西山千春
  • Organizer: 日本農芸化学会
  • Place of Presentation: 京都女子大学
  • Year and Date: 2017-03-17
• [Presentation] マスト細胞活性化反応に対する短鎖脂肪酸の抑制効果 (2017)
  • Author(s): 藤垣泉、笠倉和巳、八代拓也、西山千春
  • Organizer: 日本農芸化学会
  • Place of Presentation: 京都女子大学
  • Year and Date: 2017-03-17
• [Presentation] 新規非タンパク性アミノ酸DADHによる免疫抑制作用 (2017)
  • Author(s): 関本崇宏、八代拓也、長谷部文人、松田研一、笠倉和巳、西山真、西山千春
  • Organizer: 日本農芸化学会
  • Place of Presentation: 京都女子大学
  • Year and Date: 2017-03-17
• [Presentation] 新規アミノ酸DADHによるマスト細胞の活性抑制 (2017)
  • Author(s): 白井智丈、笠倉和巳、長谷部文人、松田研一、八代拓也、西山真、西山千春
  • Organizer: 日本農芸化学会
  • Place of Presentation: 京都女子大学
  • Year and Date: 2017-03-17
• [Presentation] 転写因子PU.1のアレルギー疾患治療標的としての有効性 (2017)
  • Author(s): 小田祥人、笠倉和巳、八代拓也、西山千春
  • Organizer: 日本農芸化学会
  • Place of Presentation: 京都女子大学
  • Year and Date: 2017-03-17
• [Presentation] 吉草酸、酪酸、ナイアシンはGPF109aを介してマスト細胞依存性アレルギー炎症を抑制する (2017)
  • Author(s): 藤垣泉、笠倉和巳、八代拓也、西山千春
  • Organizer: 日本食品免疫学会2017年度大会
• [Presentation] Pterostilbeneによる免疫調節機能の解析 (2017)
  • Author(s): 由良志織、八代拓也、笠倉和巳、西山千春
  • Organizer: 日本食品免疫学会2017年度大会
• [Presentation] 樹状細胞の機能を調節する免疫調整剤の探索 (2017)
  • Author(s): 坂田文弥、八代拓也、笠倉和巳、平野弘之、長田裕之、西山千春
  • Organizer: 生命科学系学会合同年次大会
• [Presentation] 転写因子Ehfの機能解析 (2017)
  • Author(s): 内田万紀子、中野信浩、原むつ子、笠倉和巳、八代拓也、奥村康、西山千春
  • Organizer: 生命科学系学会合同年次大会
• [Presentation] ゲノム編集を利用したMHC class Iの発現抑制 (2017)
  • Author(s): 秋元彩佳、八代拓也、笠倉和巳、西山千春
  • Organizer: 生命科学系学会合同年次大会
• [Presentation] Defect of NR4A3 leads to impaired ability of migration in intestinal dendritic cells. (2017)
  • Author(s): Takuya Yashiro, Shiori Nakano, Yuna Uchida, Kazumi Kasakura, Akihiko Yoshimura, Chiharu Nishiyama
  • Organizer: The 46th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [Presentation] Functional analysis of transcription factor Ehf. (2017)
  • Author(s): Makiko Uchida, Mutsuko Hara, Kazumi Kasakura, Takuya Yashiro, Ko Okumura, Chiharu Nishiyama, Nobuhiro Nakano
  • Organizer: The 46th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [Presentation] Suppression of mast cell-mediated allergic responses by valerate, butyrate, and niacin via GPR109a. (2017)
  • Author(s): Izumi Fujigaki, Kazumi Kasakura, Masato Kubo, Takuya Yashiro, Chiharu Nishiyama
  • Organizer: The 46th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [Presentation] NR4A3 is involved in function of migratory DCs and activation of T cells in FITC-induced contact hypersensitivity. (2017)
  • Author(s): Shiori Nakano, Takuya Yashiro, Yuna Uchida, Kazumi Kasakura, Akihiko Yoshimura, Chiharu Nishiyama
  • Organizer: The 46th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [Presentation] Mucosal mast cell differentiation is regulated by cross-talk between Notch signaling and TGF-beta signaling. (2017)
  • Author(s): Kazuki Saida, Kazumi Kasakura, Takuya Yashiro, Mutsuko Hara, Ko Okumura, Chiharu Nishiyama, Nobuhiro Nakano
  • Organizer: The 46th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [Presentation] Physiological significance of IL-10 produced by mucosal type mast cells. (2017)
  • Author(s): Azusa Kageyama, Kazumi Kasakura, Masato Kubo, Takuya Yashiro, Chiharu Nishiyama
  • Organizer: The 46th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [Presentation] Transcriptional regulation of basophil-specific proteases. (2017)
  • Author(s): Takahiro Arai, Kazumi Kasakura, Takuya Yashiro, Chiharu Nishiyama
  • Organizer: The 46th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [Presentation] The role of NR4A3 in the gene expression and function of dendritic cells. (2017)
  • Author(s): Yuna Uchida, Takuya Yashiro, Tomoaki Ando, Mutsuko Hara, Kazumi Kasakura, Chiharu Nishiyama
  • Organizer: The 46th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [Presentation] Generation of mutant mouse FcepsilonRIalpha, which can be expressed as alphagamma2 trimer and can bind to mouse IgE with high affinity. (2017)
  • Author(s): Megumi Iwasaki, Nobuhiro Nakano, Mutsuko Hara, Kazumi Kasakura, Takuya Yashiro, Chiharu Nishiyama
  • Organizer: The 46th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [Presentation] The effect of commensal bacteria on anaphylactic reaction. (2017)
  • Author(s): Kazumi Kasakura, Takuya Yashiro, Chiharu Nishiyama
  • Organizer: The 46th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [Presentation] The nuclear orphan receptor NR4a3/NOR1 is involved in the function of dendritic cells. (2016)
  • Author(s): YASHIRO Takuya、KASAKURA Kazumi、NISHIYAMA Chiharu
  • Organizer: 日本免疫学会
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター
  • Year and Date: 2016-12-05
• [Presentation] GATA2 is involved in the expression of the decoy receptor for IL-33 by binding to the proximal promoter with chromosomal loop formation (2016)
  • Author(s): KASAKURA Kazumi、YASHIRO Takuya、HARA Mutsuko、OKUMURA Ko、NISHIYAMA Chiharu
  • Organizer: 日本免疫学会
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター
  • Year and Date: 2016-12-05
• [Presentation] インフラマソーム構成分子NLRP3遺伝子の単球系細胞特異的発現制御機構の解明 (2016)
  • Author(s): 山本満智子、八代拓也、笠倉和巳、西山千春
  • Organizer: 日本分子生物学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] NR4a3によるマクロファージにおけるMDC/Ccl22発現調節 (2016)
  • Author(s): 内田佑奈、八代拓也、笠倉和巳、西山千春
  • Organizer: 日本分子生物学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] 樹状細胞におけるPD-L2の遺伝子発現制御機構の解析 (2016)
  • Author(s): 渡辺良介、八代拓也、笠倉和巳、西山千春
  • Organizer: 日本分子生物学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] マスト細胞における転写因子Ehfの機能解析 (2016)
  • Author(s): 内田万紀子、中野信浩、原むつ子、笠倉和巳、八代拓也、西山千春
  • Organizer: 日本分子生物学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] PU.1を標的としたマスト細胞依存性アレルギー反応の抑制 (2016)
  • Author(s): 小田祥人、笠倉和巳、八代拓也、西山千春
  • Organizer: 日本分子生物学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] 短鎖脂肪酸によるマスト細胞の機能制御 (2016)
  • Author(s): 藤垣泉、笠倉和巳、八代拓也、西山千春
  • Organizer: 日本食品免疫学会
  • Place of Presentation: 東京大学
  • Year and Date: 2016-11-09
• [Presentation] Tannic acidによるアレルギー抑制効果とそのメカニズム解析 (2016)
  • Author(s): 濱田他琢人、笠倉和巳、八代拓也、西山千春
  • Organizer: 日本食品免疫学会
  • Place of Presentation: 東京大学
  • Year and Date: 2016-11-09
• [Presentation] 樹状細胞の免疫調節機能に対するPterostilbeneの作用 (2016)
  • Author(s): 由良志織、八代拓也、笠倉和巳、西山千春
  • Organizer: 日本食品免疫学会
  • Place of Presentation: 東京大学
  • Year and Date: 2016-11-09
• [Remarks] 本学大学院生が日本食品免疫学会においてポスター賞を受賞
  • URL: http://www.tus.ac.jp/today/archive/20171113001.html
• [Remarks] 本学教員らのアレルギーに関する研究成果がScientific Reportsに掲載
  • URL: http://www.tus.ac.jp/today/archive/20180201004.html
• [Remarks] 本学教員・大学院生らが日本農芸化学会2018年度(平成30年度)大会 においてトピックス賞を受賞
  • URL: http://www.tus.ac.jp/today/archive/201803230002.html