膵癌微小環境の多様性による標的転移臓器決定機序の解明とその制御

• Project/Area Number: 16J03962
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Digestive surgery
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 阿部 俊也 九州大学, 医学研究院, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2016-04-22 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000); Fiscal Year 2017: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000); Fiscal Year 2016: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
• Keywords: 膵癌 / 癌間質相互作用 / 腹膜播種 / 肝転移 / 線維芽細胞 / 微小環境 / 腹膜中皮細動 / 膵星細胞

Outline of Annual Research Achievements

本年度、膵癌原発巣と転移巣において、膵癌細胞と間質との相互作用のメカニズムをさらに明らかにするため、まず切除したヒト腹膜播種組織、肝転移組織より転移巣由来の繊維芽細胞の樹立を行った。膵癌細胞とこれらの細胞で間接共培養を行い、in vitroで膵癌細胞は膵周囲の間質の主成分である膵星細胞と比べて膵癌腹膜播種由来繊維芽細胞、膵癌肝転移巣由来維芽細胞との共培養において遊走能、浸潤能が亢進することを示した。さらに、樹立した膵星細胞と腹膜播種由来繊維芽細胞を用いてマイクロアレイ解析を行い、CACNA1Hという遺伝子が原発巣の膵星細胞と比べて腹膜播種由来繊維芽細胞で低発現していることを確認した。またTCGAの膵癌予後データベースを用いて、CACNA1H低発現群が高発現群と比較して有意に予後不良であることを確認した。本年度、これまでの研究成果により第11回日本膵臓学会国際優秀演題賞を受賞という評価を得た。
その他の成果として、腹膜播種形成のメカニズムに関して、in vitroで膵癌細胞が腹膜中皮細胞をclearanceするように浸潤する現象(mesothelial clearance)を明らかにした。さらにインテグリン結合タンパクであるTalin1に着目し、まず膵癌切除症例において免疫組織科学染色を行い、膵癌組織においてTalin1が発現していることを確認した。またmRNA、タンパクレベルにおいてもTalin1が膵癌細胞で発現していることを確認した。続いて、機能的実験として、SiRNAを用いて膵癌細胞でのTalin1抑制実験を行い、膵癌細胞の遊走能、浸潤能、増殖能がSiRNA群で有意に低下することを示した。さらに、Talin1を抑制することにより、mesothelial clearanceが低下することを明らかにした。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Pancreatic stellate cells reorganize matrix components and lead pancreatic cancer invasion via the function of Endo180 (2018)
  • Author(s): Koikawa K, Ohuchida K, Takesue S, Ando Y, Kibe S, Nakayama H, Endo S, Abe T, Okumura T, Horioka K, Sada M, Iwamoto C, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Ohuchida R, Manabe T, Ohtsuka T, Nagai E, Mizumoto K, Hashizume M, Nakamura M.
  • Journal Title: Cancer Letters Volume: 412 Pages: 143-154
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2017.10.010
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Basement membrane destruction by pancreatic stellate cells leads to local invasion in pancreatic ductal adenocarcinoma (2018)
  • Author(s): Koikawa K、Ohuchida K、Ando Y、Kibe S、Nakayama H、Takesue S、Endo S、Abe T、Okumura T、Iwamoto C、Moriyama T、Nakata K、Miyasaka Y、Ohtsuka T、Nagai E、Mizumoto K、Hashizume M、Nakamura M
  • Journal Title: Cancer Letters Volume: 425 Pages: 65-77
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2018.03.031
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mutations in the pancreatic secretory enzymesCPA1andCPB1are associated with pancreatic cancer (2018)
  • Author(s): Tamura K, Yu J, Hata T, Suenaga M, Shindo K, Abe T, MacGregor-Das A, Borges M, Wolfgang CL, Weiss MJ, He J, Canto MI, Petersen GM, Gallinger S, Syngal S, Brand RE, Rustgi A, Olson SH, Stoffel E, Cote ML, Zogopoulos G, Potash JB, Goes FS, McCombie RW, Zandi PP, et al
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 115 Issue: 18 Pages: 4767-4772
  • DOI: 10.1073/pnas.1720588115
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Degree of desmoplasia in metastatic lymph node lesions is associated with lesion size and poor prognosis in pancreatic cancer patients (2017)
  • Author(s): Nakayama H, Ohuchida K, Yoshida M, Miyazaki T, Takesue S, Abe T, Endo S, Koikawa K, Okumura T, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Shirahane K, Manabe T, Ohtsuka T, Toma H, Tominaga Y, Nagai E, Mizumoto K, Oda Y, Nakamura M.
  • Journal Title: Oncology Letters Volume: 14 Issue: 3 Pages: 3141-3147
  • DOI: 10.3892/ol.2017.6549
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cancer-associated peritoneal mesothelial cells lead the formation of pancreatic cancer peritoneal dissemination. (2017)
  • Author(s): Abe T, Ohuchida K, Koikawa K, Endo S, Okumura T, Sada M, Horioka K, Zheng B, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Manabe T, Ohtsuka T, Nagai E, Mizumoto K, Hashizume M, Nakamura M.
  • Journal Title: Int J Oncol Volume: 50 Issue: 2 Pages: 457-467
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3829
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Clinical importance of intraoperative peritoneal cytology in patients with pancreatic cancer. (2017)
  • Author(s): Abe T, Ohuchida K, Endo S, Ookubo F, Mori Y, Nakata K, Miyasaka Y, Manabe T, Ohtsuka T, Nagai E, Oda Y, Nakamura M.
  • Journal Title: Surgery Volume: 161 Issue: 4 Pages: 951-958
  • DOI: 10.1016/j.surg.2016.10.035
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Autophagy is required for activation of pancreatic sstellate cells, associated with pancreatic cancer progression and promotes growth of pancreatic tumors in mice. (2017)
  • Author(s): Endo S, Nakata K, Ohuchida K, Takesue S, Nakayama H, Abe T, Koikawa K, Okumura T, Sada M, Horioka K, Zheng B, Mizuuchi Y, Iwamoto C, Murata M, Moriyama T, Miyasaka Y, Ohtsuka T, Mizumoto K, Oda Y, Hashizume M, Nakamura M.
  • Journal Title: Gastroenterology Volume: 印刷中 Issue: 6 Pages: 1492-1506
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2017.01.010
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Extra-pancreatic invasion induces lipolytic and fibrotic changes in the adipose microenvironment, with released fatty acids enhancing the invasiveness of pancreatic cancer cells. (2017)
  • Author(s): Okumura T, Ohuchida K, Sada M, Abe T, Endo S, Koikawa K, Iwamoto C, Miura D, Mizuuchi Y, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Manabe T, Ohtsuka T, Nagai E, Mizumoto K, Oda Y, Hashizume M, Nakamura M.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 8 Issue: 11 Pages: 18280-18295
  • DOI: 10.18632/oncotarget.15430
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Comparison of surgical outcomes between radical antegrade modular pancreatosplenectomy (RAMPS) and standard retrograde pancreatosplenectomy (SPRS) for left-sided pancreatic cancer (2016)
  • Author(s): Toshiya Abe, Kenoki Ohuchida, Yoshihiro Miyasaka, Takao Ohtsuka, Yoshinao Oda, Masafumi Nakamura
  • Journal Title: World Journal of Surgery Volume: 40 Issue: 9 Pages: 2267-2275
  • DOI: 10.1007/s00268-016-3526-x
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 癌関連腹膜中皮細胞は膵癌腹膜播種形成を促進する (2017)
  • Author(s): 阿部俊也、大内田研宙、肥川和寛、遠藤翔、奥村隆志、森山大樹、仲田興平、宮坂義浩、真鍋達也、大塚隆生、永井英司、水元一博、中村雅史
  • Organizer: 第117回 日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] Comparison of the prognostic value of preoperative factors in patients with pancreatic cancer. (2017)
  • Author(s): Abe K, Nakata K, Mori Y, Miyasaka Y, Ohuchida K, Ohtsuka T, Nakamura M
  • Organizer: 48th Annual Meeting of the American Pancreatic Association
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Novel role of peritoneal mesothelial cells that lead to pancreatic cancer peritoneal dissemination formation. (2016)
  • Author(s): Toshiya Abe T, Ohuchida K, Kibe S, Ando Y, Nakayama H, Takesue S, Endo S, Koikawa K, Okumura T, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Manabe T, Ohtsuka T, Nagai E, Mizumoto K, Nakamura M.
  • Organizer: 47th Annual Meeting of the American Pancreatic Association
  • Place of Presentation: Boston (USA)
  • Year and Date: 2016-10-28
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Talin1 promotes tumor invasion in pancreatic cancer. (2016)
  • Author(s): Abe T, Ohuchida K, Endo S, Koikawa K, Okumura T, Sada M, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Manabe T, Ohtsuka T, Nagai E, Mizumoto K, Nakamura M
  • Organizer: The 20th meeting of the International conference of Pancreatology
  • Place of Presentation: Sendai (Japan)
  • Year and Date: 2016-08-04
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 膵癌切除症例における術中腹腔洗浄細胞診の意義 (2016)
  • Author(s): 阿部俊也、大内田研宙、森泰寿、仲田興平、宮坂義浩、大塚隆生、植木隆、永井英司、小田義直、中村雅史
  • Organizer: 第71回日本消化器外科学会総会
  • Place of Presentation: アステイ徳島（徳島市）
  • Year and Date: 2016-07-14
• [Presentation] 膵癌腹膜播種形成を導く腹膜中皮細胞の新たな役割～防御から促進へ～ (2016)
  • Author(s): 阿部俊也、大内田研宙、遠藤翔、肥川和寛、千々岩芳朗、吉田真樹、奥村隆志、堀岡宏平、佐田政史、大塚隆生、植木隆、永井英司、水元一博、中村雅史
  • Organizer: 第116回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: リーガロイヤルホテル大阪(大阪市）
  • Year and Date: 2016-04-16