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レニン遺伝子はいかにして血圧の変化を感知するのか?:新規エンハンサー機能の解明

Research Project

Project/Area Number 16J04305
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Applied molecular and cellular biology
Research InstitutionUniversity of Tsukuba

Principal Investigator

牛木 亜季  筑波大学, 生命環境系, 特別研究員(PD)

Project Period (FY) 2016-04-22 – 2018-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2017)
Budget Amount *help
¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000)
Fiscal Year 2017: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2016: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Keywordsレニン・アンジオテンシン系 / 高血圧 / 遺伝子改変マウス / エンハンサー / レニン-アンジオテンシン系
Outline of Annual Research Achievements

前年度の培養細胞を用いた詳細な解析結果から、レニン遺伝子の高血圧応答性候補領域を2箇所にまで絞り込んだ(レニン遺伝子転写開始点上流約20-kbと5-kbに位置する領域)。そこで、本年度は、これら候補領域をそれぞれ欠失した内在遺伝子座をCRISPR/Cas9ゲノム編集法により作成した。このうち、上流5-kbに位置する領域を欠失したマウスでは、正常血圧状態において、レニン遺伝子の発現量が低下していたことから、同領域はエンハンサーであることが明らかとなった(以降-5Eと呼ぶ)。さらに、同欠失型遺伝子座を、当研究室で以前に作成された高血圧モデルマウス、及び正常血圧マウスに遺伝学的に導入し、発現解析を行った。その結果、-5Eを欠失した遺伝子座では、高血圧応答性が消失していた。以上の結果から、-5E領域がレニン遺伝子の高血圧応答性において、中心的役割を果たすエンハンサーであることが明らかとなった。
次に、同領域に作用するシグナルについて解析を進めた。高血圧応答性に関わる経路として、「血管壁への圧負荷」と「昇圧ペプチド(アンジオテンシンII;AII)シグナル」が予想された。そこで、これら経路の作用を区別するために、血管拡張剤(圧負荷の解除)、またはAII受容体の阻害剤(圧負荷およびAIIシグナルの解除)を高血圧マウスに投与し、内在レニン遺伝子の発現量を定量した。その結果、AII受容体の阻害剤を投与した場合にのみ、発現量が正常血圧レベルにまで回復した(野生型内在遺伝子座)。一方で、-5Eを欠失した場合には、十分な発現量の回復がみられなかった。
以上の結果から、AIIシグナルが-5Eのエンハンサー活性を減弱させることで、レニン遺伝子の発現量を低下させる機構を明らかとした。本研究結果は、Molecular and Cellular Biology誌にて発表された。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2017 Annual Research Report
  • 2016 Annual Research Report
  • Research Products

    (14 results)

All 2018 2017 2016 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 1 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (9 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results) Remarks (3 results)

  • [Journal Article] Homeostatic Response of Mouse renin Gene Transcription in a Hypertensive Environment Is Mediated by a Novel 5' Enhancer.2018

    • Author(s)
      Ushiki Aki、Matsuzaki Hitomi、Fukamizu Akiyoshi、Tanimoto Keiji
    • Journal Title

      Mol Cell Biol.

      Volume: 38 Issue: 7

    • DOI

      10.1128/mcb.00566-17

    • NAID

      120007134354

    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Long-Range Control of Renin Gene Expression in Tsukuba Hypertensive Mice2016

    • Author(s)
      Aki Ushiki, Hitomi Matsuzaki, Junji Ishida, Akiyoshi Fukamizu and Keiji Tanimoto
    • Journal Title

      PLoS ONE

      Volume: - Issue: 11 Pages: e0166974-e0166974

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0166974

    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] Homeostatic response of renin gene transcription to hypertension is mediated by its novel 5′ enhancer2018

    • Author(s)
      Tanimoto, K., Ushiki, A., Matsuzaki, H., Fukamizu, A.
    • Organizer
      Keystone Symposia (Gene Control in Development and Disease)
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Conserved regulatory mechanisms of human and mouse renin genes expression in the hypertensive-environment2017

    • Author(s)
      Aki Ushiki, Hitomi Matsuzaki, Akiyoshi Fukamizu, Keiji Tanimoto
    • Organizer
      CDB Symposium
    • Place of Presentation
      RIKEN Center for Developmental Biology(兵庫県・神戸市)
    • Year and Date
      2017-03-27
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] レニン遺伝子の高血圧環境応答性 cis-DNA 配列の解析2017

    • Author(s)
      牛木 亜季、 松﨑 仁美 、深水 昭吉、谷本 啓司
    • Organizer
      第64回日本実験動物学会総会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] 人工刷り込み制御配列によるゲノム刷り込みの再構築2017

    • Author(s)
      倉持 大地、 松﨑 仁美 、牛木 亜季、谷本 啓司
    • Organizer
      第64回日本実験動物学会総会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] Enhancer-mediated regulatory mechanism of mouse renin gene transcription in hypertensive-environment2017

    • Author(s)
      Tanimoto, K., Ushiki, A., Matsuzaki, H., Fukamizu, A.
    • Organizer
      Mammalian Genetics and Genomics
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] レニン遺伝子の高血圧応答性を制御するエンハンサーの同定2017

    • Author(s)
      牛木 亜季、 松﨑 仁美 、深水 昭吉、谷本 啓司
    • Organizer
      遺伝研研究会「マウスとラットで拓く新しい比較実験動物学」
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] 高血圧応答性エンハンサーによるレニン遺伝子の転写制御2016

    • Author(s)
      牛木亜季、松﨑仁美、深水昭吉、谷本啓司
    • Organizer
      第39回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県・横浜市)
    • Year and Date
      2016-11-30
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] マウス H19 ICR におけるアリル特異的 DNA メチル化制御配列の同定2016

    • Author(s)
      松﨑仁美、倉持 大地、牛木 亜季、谷本 啓司
    • Organizer
      第39回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県・横浜市)
    • Year and Date
      2016-11-30
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] アリル特異的 DNA メチル化(刷り込みメチル化)配列の in vivo 再構築2016

    • Author(s)
      谷本啓司、松﨑仁美、牛木亜季、倉持大地
    • Organizer
      第89回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      仙台国際センター/東北大学川内北キャンパス(宮城県・仙台市)
    • Year and Date
      2016-09-25
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
  • [Remarks] 筑波大学 生命環境科学研究科 谷本研究室

    • URL

      http://kt-b1-mac1.tara.tsukuba.ac.jp/~tanimotokeiji/Keijis/Welcome.html

    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Remarks] 血圧が上がるとブレーキがかかる遺伝子レベルの仕組み

    • URL

      https://www.tsukuba.ac.jp/attention-research/p201803151400.html

    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Remarks] 筑波大学 生命環境科学研究科 谷本研究室

    • URL

      http://kt-b1-mac1.tara.tsukuba.ac.jp/~tanimotokeiji/Keijis/Welcome.html

    • Related Report
      2016 Annual Research Report

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Published: 2016-05-17   Modified: 2024-03-26  

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