ＤＮＡ損傷による核内チロシンリン酸化を介するアポトーシス抑制とがん治療への応用

• Project/Area Number: 16J04363
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Functional biochemistry
• Research Institution: Kumamoto University (2017-2018); Chiba University (2016)
• Principal Investigator: 森井 真理子 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2016-04-22 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000); Fiscal Year 2017: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2016: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
• Keywords: チロシンリン酸化 / Src / シグナル伝達 / アポトーシス / Ku70 / 分子生物学

Outline of Annual Research Achievements

チロシンリン酸化シグナルは、増殖・分化・生存などに関わっており、その異常はがん発生・進展・悪性化などの原因となっている。SrcやAblといった主要な非受容体型チロシンキナーゼは主に細胞質に存在することが知られているものの、一部は核内にも局在していることが報告されている。しかしながら、細胞質における機能に対し、核内における機能はほとんどわかっていない。本研究においては、核内におけるチロシンリン酸化基質の同定とその機能解析を詳細に行った。これまで、Ku70のチロシンリン酸化を見出し、530番目のチロシン残基のリン酸化による細胞死抑制機能を見出した。Src等のチロシンキナーゼはがんにおける高発現が見られており、がん悪性度との相関あることが報告されている。Src阻害剤処理により内在性Srcファミリーキナーゼを阻害した場合、Ku70のチロシンリン酸化は減弱し、細胞死が増加した。Ku70をノックダウンしたところ、Src阻害剤の効果は見られなくなったことから、Ku70はSrcを介した細胞死抑制において重要であることが示唆された。さらに、Src・Lyn・FynといったSrcファミリーキナーゼメンバーをシングルもしくはダブルノックダウンした場合においても同様の結果が得られたことから、細胞内において個々のSrcファミリーキナーゼメンバーが協調・補完して機能していることが示唆された。本研究により、チロシンリン酸化シグナルによる細胞死抑制機能を介したがん発生・進展の分子メカニズムが明らかになった。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Desuppression of TGF-β signaling via nuclear c-Abl-mediated phosphorylation of TIF1γ/TRIM33 at Tyr-524, -610, and -1048. (2019)
  • Author(s): Yuki R, Tatewaki T, Yamaguchi N, Aoyama K, Honda T, Kubota S, Morii M, Manabe I, Kuga T, Tomonaga T, Yamaguchi N
  • Journal Title: Oncogene Volume: 38 Issue: 5 Pages: 637-655
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0481-z
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Forkhead box protein A1 confers resistance to transforming growth factor‐β‐induced apoptosis in breast cancer cells through inhibition of Smad3 nuclear translocation (2018)
  • Author(s): Hirata Kensuke、Takakura Yuki、Shibazaki Misato、Morii Mariko、Honda Takuya、Oshima Motohiko、Aoyama Kazumasa、Iwama Atsushi、Nakayama Yuji、Takano Hiroyuki、Yamaguchi Naoto、Yamaguchi Noritaka
  • Journal Title: Journal of Cellular Biochemistry Volume: 120 Issue: 2 Pages: 2259-2270
  • DOI: 10.1002/jcb.27551
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] v-Src-driven transformation is due to chromosome abnormalities but not Src-mediated growth signaling. (2017)
  • Author(s): Honda T, Morii M, Nakayama Y, Suzuki K, Yamaguchi N, Yamaguchi N
  • Journal Title: Scientific reports Volume: 8 Issue: 1 Pages: 1063-1063
  • DOI: 10.1038/s41598-018-19599-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Tyrosine Phosphorylation of the Pioneer Transcription Factor FoxA1 Promotes Activation of Estrogen Signaling. (2017)
  • Author(s): Noritaka Yamaguchi, Misato Shibazaki, Chiaki Yamada, Erina Anzai, Mariko Morii, Yuji Nakayama, Takahisa Kuga, Yuuki Hashimoto, Takeshi Tomonaga, and Naoto Yamaguchi.
  • Journal Title: Journal of Cellular Biochemistry Volume: 118 Issue: 6 Pages: 1453-1461
  • DOI: 10.1002/jcb.25804
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The Truncated Isoform of the Receptor Tyrosine Kinase ALK Generated by Alternative Transcription Initiation (ALK^ATI) Induces Chromatin Structural Changes in the Nucleus in a Kinase Activity-Dependent Manner (2017)
  • Author(s): Takakura Y, Yamaguchi N, Honda T, Morii M, Yuki R, Nakayama Y, Yamaguchi N
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 40 Issue: 11 Pages: 1968-1975
  • DOI: 10.1248/bpb.b17-00548
  • NAID: 130006191980
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] FOXA1 Induces E-Cadherin Expression at the Protein Level <i>via</i> Suppression of Slug in Epithelial Breast Cancer Cells (2017)
  • Author(s): Anzai E, Hirata K, Shibazaki M, Yamada C, Morii M, Honda T, Yamaguchi N, Yamaguchi N
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 40 Issue: 9 Pages: 1483-1489
  • DOI: 10.1248/bpb.b17-00307
  • NAID: 130006038770
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Src acts as an effector for Ku70-dependent suppression of apoptosis through phosphorylation of Ku70 at Tyr-530 (2017)
  • Author(s): Morii, M., Kubota, S., Honda, T., Yuki, R., Morinaga, T., Kuga, T., Tomonaga, T., Yamaguchi, N.-t., and Yamaguchi, N.
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 292 Issue: 5 Pages: 1648-1665
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.753202
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 乳がん細胞のTGF-beta誘導性アポトーシスへの抵抗性に寄与する転写因子の解析 (2019)
  • Author(s): 平田健介, 山田千愛, 安斎絵里菜, 柴崎美里, 本田拓也, 森井真理子, 高野博之, 山口直人, 山口憲孝.
  • Organizer: 第139回日本薬学会年会
• [Presentation] がん遺伝子v-Srcはストカスティックな形質転換機構を引き起こす. (2018)
  • Author(s): 本田拓也, 森井真理子, 中山祐治, 鈴木 亘, 山口憲孝, 山口直人.
  • Organizer: 第138回日本薬学会年会
  • Place of Presentation: 金沢
  • Year and Date: 2018-03-25
• [Presentation] ALKATIはキナーゼ第138回日本薬学会年会活性依存的にクロマチン構造変換を誘導する. (2018)
  • Author(s): 高倉勇気, 山口憲孝, 本田拓也, 森井真理子, 幸 龍三郎, 山口直人.
  • Organizer: 第138回日本薬学会年会
  • Place of Presentation: 金沢
  • Year and Date: 2018-03-25
• [Presentation] がん遺伝子v-Srcによる染色体不安定性を介した形質転換. (2017)
  • Author(s): 本田拓也, 森井真理子, 中山祐治, 鈴木 亘, 山口憲孝, 山口直人.
  • Organizer: 2017年度 生命科学系学会合同年次大会(第40 回日本分子生物学会年会, 第90 回日本生化学会大会)
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2017-12-06
• [Presentation] 乳がん細胞におけるTGF-betaシグナルの阻害機構の解析. (2017)
  • Author(s): 平田健介, 山田千愛, 安斎絵里菜, 柴崎美里, 本田拓也, 森井真理子, 山口直人, 山口憲孝.
  • Organizer: 2017年度 生命科学系学会合同年次大会(第40 回日本分子生物学会年会, 第90 回日本生化学会大会)
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2017-12-06
• [Presentation] 核内c-Ablによる転写因子NFYAのチロシンリン酸化の解析. (2017)
  • Author(s): 帯刀 隆, 本田拓也, 森井真理子, 岩澤脩斗, 鈴木 亘, 山口憲孝, 山口直人.
  • Organizer: 2017年度 生命科学系学会合同年次大会(第40 回日本分子生物学会年会, 第90 回日本生化学会大会)
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2017-12-06
• [Presentation] 上皮間葉転換関連因子の細胞内代謝変化における役割. (2017)
  • Author(s): 竹洞裕貴, 岩澤脩斗, 高倉勇気, 岡田和之, 本田拓也, 森井真理子, 山口直人, 山口憲孝.
  • Organizer: 2017年度 生命科学系学会合同年次大会(第40 回日本分子生物学会年会, 第90 回日本生化学会大会)
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2017-12-06
• [Presentation] TEA domain transcription factorの転写共役因子の分子機能解析. (2017)
  • Author(s): 岡田和之, 高倉勇気, 岩澤脩斗, 竹洞裕貴, 本田拓也, 森井真理子, 山口直人, 山口憲孝.
  • Organizer: 2017年度 生命科学系学会合同年次大会(第40 回日本分子生物学会年会, 第90 回日本生化学会大会)
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2017-12-06
• [Presentation] 乳がん細胞におけるTGF-betaシグナルの阻害因子による細胞死抑制機構の解析. (2017)
  • Author(s): 平田健介, 山田千愛, 安斎絵里菜, 柴崎美里, 本田拓也, 森井真理子, 山口直人, 山口憲孝.
  • Organizer: 第61回日本薬学会関東支部大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2017-09-16
• [Presentation] チロシンキナーゼALKATIによるクロマチン構造変換. (2017)
  • Author(s): 高倉勇気, 山口憲孝, 本田拓也, 森井真理子, 幸 龍三郎, 山口直人.
  • Organizer: 第61回日本薬学会関東支部大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2017-09-16
• [Presentation] 乳がん細胞におけるTGF-betaシグナル伝達の阻害因子の解析. (2017)
  • Author(s): 平田健介, 山田千愛, 安斎絵里菜, 柴崎美里, 本田拓也, 森井真理子, 山口直人, 山口憲孝.
  • Organizer: 平成29年度日本生化学会関東支部例会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2017-06-17
• [Presentation] 微小管束化因子のチロシンリン酸化による局在制御. (2017)
  • Author(s): 赤津亜希, 森井真理子, 米谷詩織, 鈴木 亘, 帶刀 隆, 安藤充岐, 山口憲孝, 山口直人.
  • Organizer: 第137回日本薬学会年会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2017-03-24
• [Presentation] がん遺伝子v-Srcによる細胞周期進行抑制の分子機構. (2017)
  • Author(s): 本田拓也, 鈴木 亘, 森井真理子, 添田修平, 阿部紘平, 山口千尋, 久保田 翔, 青山和正, 中山祐治, 山口憲孝, 山口直人.
  • Organizer: 第137回日本薬学会年会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2017-03-24
• [Presentation] v-Src誘導発現によるDNAメチル化の亢進. (2016)
  • Author(s): 鈴木 亘, 本田拓也, 森井真理子, 岩澤脩斗, 帯刀 隆, 山口憲孝, 山口直人.
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜, 横浜市
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] 核内転写因子のc-Ablによるチロシンリン酸化の解析. (2016)
  • Author(s): 帯刀 隆, 本田拓也, 森井真理子, 岩澤脩斗, 鈴木 亘, 山口憲孝, 山口直人.
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜, 横浜市
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] チロシンリン酸化による微小管結合タンパク質の細胞周期間期における局在変化の解析. (2016)
  • Author(s): 赤津亜希, 森井真理子, 米谷詩織, 鈴木 亘, 安藤充岐, 山口憲孝, 山口直人.
  • Organizer: 第60回日本薬学会関東支部大会
  • Place of Presentation: 東京大学
  • Year and Date: 2016-09-17
• [Presentation] The effect of the oncogenic v-Src on cell cycle progression. (2016)
  • Author(s): Takuya Honda, Ko Suzuki, Mariko Morii, Shuhei Soeda, Kohei Abe, Chihiro Yamaguchi, Sho Kubota, Kazumasa Aoyama, Yuji Nakayama, Noritaka Yamaguchi, and Naoto Yamaguchi.
  • Organizer: The 7th EMBO meeting 2016
  • Place of Presentation: Manheim, Germany
  • Year and Date: 2016-09-10
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] v-Srcによるチロシンリン酸化と DNAのメチル化の関係. (2016)
  • Author(s): 鈴木 亘, 本田拓也, 森井真理子, 岩澤脩斗, 帯刀 隆, 山口憲孝, 山口直人.
  • Organizer: 第15回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2016
  • Place of Presentation: 大阪大学
  • Year and Date: 2016-09-10
• [Presentation] 核内c-Ablの新規チロシンリン酸化基質の解析. (2016)
  • Author(s): 32.帯刀 隆, 本田拓也, 森井真理子, 岩澤脩斗, 鈴木 亘, 山口憲孝, 山口直人.
  • Organizer: 第15回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2016
  • Place of Presentation: 大阪大学
  • Year and Date: 2016-09-10
• [Remarks] 千葉大学大学院薬学研究院分子細胞生物学研究室ホームページ
  • URL: http://www.p.chiba-u.jp/lab/maku/index.html