骨髄炎感受性の新規遺伝的・免疫学的要因としてのＨＬＡ／ＫＩＲ相互作用の解析

• Project/Area Number: 16J04570
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Surgical dentistry
• Research Institution: National Center for Global Health and Medicine (2018-2019); Tokyo Medical and Dental University (2016-2017)
• Principal Investigator: 矢原 寛子 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, ゲノム医科学プロジェクト(戸山), 特別研究員(SPD)
• Project Period (FY): 2016-04-22 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥11,310,000 (Direct Cost: ¥8,700,000、Indirect Cost: ¥2,610,000); Fiscal Year 2018: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000); Fiscal Year 2017: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000); Fiscal Year 2016: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
• Keywords: 顎骨骨髄炎 / 遺伝的要因 / HLA / KIR / 次世代シーケンサー / ハプロタイプ / 遺伝多型 / 希少疾患 / 自己免疫 / 骨髄炎 / 免疫 / 遺伝 / ゲノム / 分子生物学 / 細胞

Outline of Annual Research Achievements

免疫機構の破綻に起因すると考えられる顎骨骨髄炎について、HLA遺伝子群の塩基配列及びKIR受容体遺伝子群の遺伝子型を、ゲノム科学技術を駆使して網羅的に決定し、両者の遺伝子型の組み合わせの観点から、遺伝的個体差を把握することを目指して研究を進めた。全国的な共同研究のネットワークを構築し、骨髄炎患者及び健常者それぞれ18検体を収集した後、次世代シーケンサーによるターゲットリシーケンスを用いてHLA35遺伝子のタイピングとKIR16遺伝子に関するハプロタイプの解析を初めて行った。さらに、日本人健常者472名分のデータを共同研究者から新たに入手し、検証を行った。結果、KIRのテロメア側領域のハプロタイプとHLA-Cのアミノ酸置換の組み合わせが、骨髄炎患者で有意に頻度差26.3%（p値が0.0005）で存在することを発見した。これは日本人集団に低頻度でしか検出されないKIRのハプロタイプで、発症に影響を与えることを示唆するものであった。また、HLA-Cのアミノ酸置換はその不安定化に関与すると考えられた。HLAの不安定性は自己免疫疾患に関わっているといわれ、この関係の減弱が、分子レベルでどのように関わっているかは今後の検討が必要である。以上の内容を取りまとめ、論文投稿し、歯科分野におけるトップジャーナルにアクセプトされ、また、口腔外科学会では優秀発賞を受賞した。
その上で、発展的な研究として、骨髄炎の口腔微生物叢に着目した研究にも取り組んだ。患者の唾液サンプル内に存在するすべての微生物叢とその内訳をショットガンメタゲノムシーケンシングにより把握し、骨髄炎に特徴的な微生物叢とその遺伝子機能や代謝能などを推定することを目指した。患者及び健常者それぞれ5検体というサンプル数の限られた比較ではあるが、患者の放線菌に特有の遺伝子を数個見出した。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Cardiff University(英国)
• [Int'l Joint Research] Cardiff University(英国)
• [Int'l Joint Research] Leibniz Institute DSMZ(ドイツ)
• [Int'l Joint Research] Joint Genome Institute(米国)
• [Journal Article] A targeted genetic association study of the rare type of osteomyelitis (2020)
  • Author(s): Yahara H.、Horita S.、Yanamoto S.、Kitagawa Y.、Asaka T.、Yoda T.、Morita K.、Michi Y.、Takechi M.、Shimasue H.、Maruoka Y.、Kondo E.、Kusukawa J.、Tsujiguchi H.、Sato T.、Kannon T.、Nakamura H.、Tajima A.、Hosomichi K.、Yahara K.
  • Journal Title: Journal of Dental Research Volume: 99 Issue: 3 Pages: 271-276
  • DOI: 10.1177/0022034520901519
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Investigation of recombination-intense viral groups and their genes in the Earth’s virome (2018)
  • Author(s): Meier-Kolthoff Jan P.、Uchiyama Jumpei、Yahara Hiroko、Paez-Espino David、Yahara Koji
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 8 Issue: 1 Pages: 11496-11496
  • DOI: 10.1038/s41598-018-29272-2
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Identification of HLA polymorphisms and their combination with KIR haplotype associated with diffuse sclerosing osteomyelitis (2019)
  • Author(s): 矢原 寛子、依田 哲也
  • Organizer: 第61回歯科基礎医学会学術大会
• [Presentation] 骨髄炎感受性の新規遺伝的リスク要因としてのHLA/KIR多様性の解析 (2019)
  • Author(s): 矢原 寛子、柳本 惣市、北川 善政、依田 哲也、武知 正晃、丸岡 豊、近藤 英司、楠川 仁悟
  • Organizer: 第64回日本口腔外科学会総会・学術大会
• [Presentation] Role of HLA/KIR Interactions in the Inflammatory Bone Disease Pathogenesis (2018)
  • Author(s): Yahara Hiroko、Kollnberger Simon
  • Organizer: The 96th General Session of the IADR
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] KIR3DL2/HLAクラスIの結合で誘導されるT細胞分化が骨破壊に及ぼす影響について (2017)
  • Author(s): 矢原 寛子、Simon Kollnberger
  • Organizer: 第59回歯科基礎医学会学術大会
• [Presentation] 骨の炎症性疾患に関わる遺伝的・免疫学的要因としてのKIR/HLA相互作用の検討 (2017)
  • Author(s): 矢原 寛子、Simon Kollnberger
  • Organizer: 第62回日本口腔外科学会総会・学術大会