アルツハイマー病における脳内糖代謝機構の病態生理学的解析
Project/Area Number |
16J05570
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Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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Allocation Type | Single-year Grants |
Section | 国内 |
Research Field |
Metabolomics
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Research Institution | Chiba University |
Principal Investigator |
泉尾 直孝 千葉大学, 大学院医学研究院, 特別研究員(PD)
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Project Period (FY) |
2016-04-22 – 2019-03-31
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Project Status |
Completed (Fiscal Year 2018)
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Budget Amount *help |
¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2017: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2016: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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Keywords | アルツハイマー病 / 2型糖尿病 / インスリン抵抗性 / α7受容体 / 認知機能障害 / メタボローム解析 / スペルミン / 細胞内カルシウム / アセチルコリン / 行動試験 / 糖尿病 / ノックインマウス |
Outline of Annual Research Achievements |
当該年度ではまず、α7受容体の機能低下が認知機能の低下に関与しているかどうかを、行動試験により解析した。アルツハイマー病モデルマウス(APP-KI)およびそのインスリン抵抗性マウス(APP,IR-KI)に対する、MLA(α7受容体ブロッカー)の作用を比較した。新奇物体認識試験に、APP-KIはMLA投与による認知機能低下を示したが、APP,IR-KIは認知機能低下を示さなかった。この結果は、APP-IRではα7受容体が機能的であるのに対し、APP,IR-KIはα7受容体が機能していないことを示唆している。 さらにα7受容体の機能低下のメカニズムを明らかにするため、インスリン受容体の機能標的である糖代謝機構に着目し、メタボローム解析を行った。予想外にも、大脳皮質の糖代謝関連代謝産物にはほとんど変化が認められなかった。一方、ポリアミン化合物であるスペルミン、スペルミジンの増加を確認した。大脳皮質における神経伝達物質の含量を調べたところ、アセチルコリン、グルタミン酸、GABA、モノアミン類に変化はなかった。そこで、スペルミンの増加がα7受容体機能に与える影響について、α7受容体の機能的発現細胞(TARO細胞)を用いて解析した。TARO細胞では、α7受容体アゴニストであるコリンを処置すると、Ca2+蛍光指示薬Fluo-4の細胞内蛍光が増大する。そこで、TARO細胞に、ポリアミン分解抑制を目的としたポリアミン酸化酵素阻害薬とスペルミンを同時処置し、細胞内スペルミン濃度を上昇させたところ、コリン誘導性のCa2+シグナルの増大の抑制が見られた。以上より、スペルミンはα7受容体機能を抑制することが明らかとなった。 よって本研究では、インスリン抵抗性がアルツハイマー病病態を増悪させ、この作用は大脳皮質におけるスペルミン濃度の上昇がα7受容体の機能を抑制することに起因する、ことが示唆された。
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Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(3 results)
Research Products
(25 results)
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[Journal Article] Monoclonal antibody with conformational specificity for a toxic conformer of amyloid β42 and its application toward the Alzheimer's disease diagnosis2016
Author(s)
Kazuma Murakami, Maki Tokuda, Takashi Suzuki, Yumi Irie, Mizuho Hanaki, Naotaka Izuo, Yoko Monobe, Ken-ichi Akagi, Ryotaro Ishii, Harutsugu Tatebe, Takahiko Tokuda, Masahiro Maeda, Toshiaki Kume, Takahiko Shimizu, Kazuhiro Irie
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Journal Title
Sci. Rep.
Volume: 6
Issue: 1
Pages: 29038-29038
DOI
NAID
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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