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ゲノム網羅的なp53結合部位同定を用いた標的遺伝子探索による癌病態の解明

Research Project

Project/Area Number 16J05870
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Tumor biology
Research InstitutionSapporo Medical University

Principal Investigator

大箸 智子  札幌医科大学, 医学部, 特別研究員(DC2)

Project Period (FY) 2016-04-22 – 2018-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2016)
Budget Amount *help
¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
Fiscal Year 2016: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Keywordsp53 / LIMA1 / 癌 / 浸潤 / 予後 / EPLIN
Outline of Annual Research Achievements

p53はヒト癌において最も高頻度に異常が認められる重要な癌抑制遺伝子である。細胞がDNA損傷などのストレスを受けるとp53は活性化し、標的遺伝子の特異的なDNA配列に結合してその転写を制御することで細胞周期調節、アポトーシス誘導などに関与し、癌抑制機能を発揮している。しかし、未だ同定されていないp53の標的遺伝子が多数あり、p53の未知の機能が存在することが想定される。
そこで、未知のp53の直接標的遺伝子を同定するため、p53欠失の肺癌細胞H1299にp53を過剰発現させた際の遺伝子発現変化を、マイクロアレイにより網羅的に解析した。その結果、LIM DOMAIN AND ACTIN-BINDING PROTEIN 1(LIMA1、別名EPLIN)がp53の新規標的遺伝子として同定された。LIMA1は、正常組織と比較して癌において発現が有意に減少していた。興味深いことに、内因性p53を活性化させる小分子であるNutlin-3aによって誘発される癌細胞浸潤能の低下が、LIMA1のノックダウンにより有意に抑制されることが判明した。更に、異種移植ヌードマウスモデルにおいてNutlin-3aを腹腔内投与したところ、コントロール細胞では腫瘍体積の減少が認められたが、LIMA1ノックダウン細胞ではその減少が阻害された。また、今回用いた大腸癌、乳癌、肺癌の3つの遺伝子発現データセットにおいて、LIMA1低発現群では生存率が有意に低下していることが明らかとなった。
以上の結果より、LIMA1はp53の直接の標的として発現誘導されること、癌細胞におけるLIMA1の発現減少は浸潤能増強につながることが示された。さらにLIMA1は癌で有意に発現が低下しており、この低発現は生存率低下とも相関する予後不良因子であることから、LIMA1の発現減少が癌の発生進展に寄与すると考えられる。

Research Progress Status

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Report

(1 results)
  • 2016 Annual Research Report
  • Research Products

    (4 results)

All 2017 2016

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] p53 mediates the suppression of cancer cell invasion by inducing LIMA1/EPLIN.2017

    • Author(s)
      Tomoko Ohashi, Masashi Idogawa, Yasushi Sasaki, Takashi Tokino
    • Journal Title

      Cancer Letters

      Volume: 390 Pages: 58-66

    • DOI

      10.1016/j.canlet.2016.12.034

    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Long non-coding RNA NEAT1 is a transcriptional target of p53 and modulates p53-induced transactivation and tumor-suppressor function.2017

    • Author(s)
      Masashi Idogawa, Tomoko Ohashi, Yasushi Sasaki, Hiroshi Nakase, Takashi Tokino
    • Journal Title

      International Joural of Cancer

      Volume: 印刷中 Issue: 12 Pages: 2785-2791

    • DOI

      10.1002/ijc.30689

    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] LIMA1は新規p53標的遺伝子であり癌細胞浸潤を抑制する.2016

    • Author(s)
      大箸智子,井戸川雅史,佐々木泰史,時野隆至.
    • Organizer
      第39回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2016-12-02
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] 新規p53標的遺伝子LIMA1は癌細胞浸潤を抑制し低発現が予後不良と相関する.2016

    • Author(s)
      大箸智子,井戸川雅史,田村みゆき,中垣貴文,小山良太,佐々木泰史, 時野隆至.
    • Organizer
      第75回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2016-10-08
    • Related Report
      2016 Annual Research Report

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Published: 2016-05-17   Modified: 2024-03-26  

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