新規結核菌受容体を介した免疫応答活性化機構の解明

• Project/Area Number: 16J06299
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Immunology
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: 豊永 憲司 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2016-04-22 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000); Fiscal Year 2018: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2017: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2016: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
• Keywords: 自然免疫受容体 / 結核菌 / 糖脂質 / C型レクチン / 感染免疫

Outline of Annual Research Achievements

北京型株などの一部の高病原性臨床分離結核菌株の細胞壁に存在するとされる糖脂質phenolic glycolipid（PGL）は、感染局所に菌の増殖に許容的なマクロファージを集積させることで宿主による排除を逃れ、病原因子として機能しうることが報告されている。この、菌の増殖に許容的マクロファージの集積には、感染局所におけるケモカインMCP-1の産生が重要であると考えられているが、その機能を担うPGL認識受容体は未だ不明である。
これまでの解析から、マウス骨髄から誘導した樹状細胞やマクロファージをPGLで刺激すると、ケモカインMCP-1の産生が誘導され、このMCP-1産生は、ITAM（immunoreceptor tyrosine-based activating motif）含有アダプター分子であるDAP12及びその共役型受容体であるPGLRに依存することを見出している。ところが最近になって、海外のグループが、ゼブラフィッシュを用いた実験系から、PGLによるMCP-1の産生誘導は、細胞内DNAセンサーであるSTINGに依存することを報告した（Cambier et al. Immunity 2017）。そこで、STING欠損マウス骨髄由来マクロファージを用いて、マウスマクロファージにおけるSTINGの寄与を検討したところ、PGL刺激に伴うMCP-1産生には、STINGの欠損は影響しなかった。このことから、哺乳類では、PGLRが機能的な受容体であることが示唆された。別の菌種によって産生されるPGL-1などの類縁糖脂質に関しても、現在解析を行っている。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] C型レクチン受容体DCARによる結核菌の認識 (2017)
  • Author(s): 鳥越祥太、豊永憲司、山﨑晶
  • Journal Title: 感染炎症免疫 Volume: 47 (4) Pages: 2-11
• [Journal Article] ITAM共役型C型レクチン受容体による結核菌の認識 (2017)
  • Author(s): 豊永憲司、山﨑晶
  • Journal Title: 臨床免疫・アレルギー科 Volume: 68 (4) Pages: 395-401
• [Journal Article] C型レクチンDCARによる結核菌ホスファチジルイノシトールマンノシドの認識 (2017)
  • Author(s): 豊永憲司、山﨑晶
  • Journal Title: 臨床免疫・アレルギー科 Volume: 68 (2) Pages: 211-218
• [Journal Article] C型レクチン受容体DCARは結核菌のもつホスファチジルイノシトールマンノシドを認識して免疫応答を活性化する (2017)
  • Author(s): 豊永憲司、山﨑晶
  • Journal Title: First Author's Volume: - Pages: 001
  • DOI: 10.7875/first.author.2017.001
  • Open Access
• [Journal Article] C-Type Lectin Receptor DCAR Recognizes Mycobacterial Phosphatidyl-Inositol Mannosides to Promote a Th1 Response during Infection (2016)
  • Author(s): Toyonaga K, Torigoe S, Motomura Y, Kamichi T, Hayashi JM, Morita YS, Noguchi N, Chuma Y, Kiyohara H, Matsuo K, Tanaka H, Nakagawa Y, Sakuma T, Ohmuraya M, Yamamoto T, Umemura M, Matsuzaki G, Yoshikai Y, Yano I, Miyamoto T, Yamasaki S.
  • Journal Title: Immunity Volume: 45 Issue: 6 Pages: 1245-1257
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2016.10.012
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] ITAM/ITIM共役受容体によるパターン認識と自然免疫応答 (2016)
  • Author(s): 豊永憲司、飯笹英一、原博満
  • Journal Title: 臨床免疫・アレルギー科 Volume: 66 Pages: 274-282
  • NAID: 40020953260
• [Presentation] Analysis of mycobacterial phenolic glycolipid-induced innate immune responses (2019)
  • Author(s): Kenji Toyonaga, Ei’ichi Iizasa, Hiromitsu Hara
  • Organizer: 第12回 寄生虫感染免疫研究会
• [Presentation] Analysis of PGL-mediated innate immune responses (2019)
  • Author(s): Kenji Toyonaga, Ei’ichi Iizasa, Hiromitsu Hara
  • Organizer: 7th ITAM WS
• [Presentation] Identification of innate immune receptor for the mycobacterial virulence factor phenolic glycolipid (2018)
  • Author(s): Kenji Toyonaga, Ei’ichi Iizasa, Yasushi Chuma, Hideyasu Kiyohara, Kazuhiro Matsuo, Hiromitsu Hara
  • Organizer: 第47回 日本免疫学会学術集会
• [Presentation] PGL受容体の機能解析 (2018)
  • Author(s): 豊永憲司、飯笹英一、中馬康志、清原秀泰、松尾和浩、原博満
  • Organizer: 第29回 日本生体防御学会学術総会
• [Presentation] Identification of novel activating receptor for mycobacteria (2017)
  • Author(s): 豊永憲司、原博満、山﨑晶
  • Organizer: 第90回日本細菌学会総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2017-03-19
  • Invited
• [Presentation] The C-type lectin DCAR is an activating receptor for mycobacterial phosphatidyl-inositol mannoside (2017)
  • Author(s): Toyonaga, K., Hiromitsu, H., Yamasaki, S.
  • Organizer: U.S.-Japan Cooperative Medical Sciences Program (USJCMSP) 19th International Conference on Emerging Infectious Diseases
  • Place of Presentation: Seoul（Republic of Korea）
  • Year and Date: 2017-02-07
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Functional analysis of a novel receptor for mycobacterial phenolic glycolipid (2017)
  • Author(s): Kenji Toyonaga、Ei’ichi Iizasa、Hiromitsu Hara
  • Organizer: U.S.-Japan Cooperative Medical Sciences Program (USJCMSP) 52nd Mycobacteria Panel Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] PGL受容体の機能解析 (2017)
  • Author(s): 豊永憲司、飯笹英一、原博満
  • Organizer: 第2回抗酸菌研究会
• [Presentation] Recognition of mycobacterial lipid by dendritic cell immunoactivating receptor (2016)
  • Author(s): Toyonaga, K., Torigoe, S., Motomura, Y., Kamichi, T., Noguchi, N., Chuma, Y., Kiyohara, H., Matsuo, K., Yoshikai, Y., Yano, I., Miyamoto, T., and Yamasaki, S.
  • Organizer: 第45回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター（沖縄県宜野湾市）
  • Year and Date: 2016-12-05
• [Presentation] 結核菌を認識する新規活性化受容体の同定 (2016)
  • Author(s): 豊永憲司、原博満、山﨑晶
  • Organizer: 第1回抗酸菌研究会
  • Place of Presentation: 琉球大学50周年記念館（沖縄県中頭郡）
  • Year and Date: 2016-09-29