ユビキチン様分子Ｕｆｍ１による生体制御

• Project/Area Number: 16J07037
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Pathological medical chemistry
• Research Institution: Niigata University (2017); The University of Tokyo (2016)
• Principal Investigator: 石村 亮輔 新潟大学, 医歯学系, 助教
• Project Period (FY): 2016-04-22 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000); Fiscal Year 2017: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2016: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
• Keywords: UFM1 / UFC1 / UBA5 / ユビキチン様タンパク質 / 発達障害 / ユビキチン様修飾システム

Outline of Annual Research Achievements

我々は以前にUFM1システムのE1酵素であるUBA5の複合ヘテロ接合体変異が小頭症やてんかんを伴う遺伝性重度発達障害を引き起こすことを明らかにした。今回、我々はUFM1のホモ接合体変異ないしはUFM1のE2酵素であるUFC1のホモ接合体変異によってもUBA5の変異と同様の遺伝性重度発達障害を引き起こすことを明らかにした（Nahorski et al.,Brain in press）。同定した変異をin vitroとin vivoで調べたところUFM1の変異 (R81C)はE1中間体を形成する能力が減弱しており、UFC1の変異 (R23Q、T106I)はE2中間体を形成する能力が減弱していることを明らかにした。また、患者由来のリンパ芽球を解析するとUFM1の中間体の減少とUFM1化タンパク質の減少が確認された。したがって、UFM1システムを構成するUFM1、UBA5、UFC1いずれの遺伝子の変異によってもUFM1システムが減弱することで遺伝性重度発達障害を引き起こすことを明らかにした。
UFM1システムの減弱による引き起こる発達障害の分子メカニズムはまだ未解明である。そこで、さらなる分子メカニズムを明らかにするためにヒトの変異を模倣したUba5の複合ヘテロ接合体変異マウスを作出した。今後、この変異マウスを解析し、UFM1システムの減弱により引き起こる発達障害の原因を明らかにしていく予定である。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Novel therapeutic strategy for cervical cancer harboring FGFR3-TACC3 fusions (2018)
  • Author(s): Tamura R, Yoshihara K, Saito T, Ishimura R, Martinez-Ledesma JE, Xin H, Ishiguro T, Mori Y, Yamawaki K, Suda K, Sato S, Itamochi H, Motoyama T, Aoki Y, Okuda S, Casingal CR, Nakaoka H, Inoue I, Verhaak RGW, Komatsu M, Enomoto T.
  • Journal Title: Oncogenesis Volume: 7 Issue: 1 Pages: 4-4
  • DOI: 10.1038/s41389-017-0018-2
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Biallelic UFM1 and UFC1 mutations expand the essential role of ufmylation in brain development (2018)
  • Author(s): Nahorski MS, Maddirevula S , Ishimura R, ......., Woods CG, Komatsu M, Alkuraya FS
  • Journal Title: Brain Volume: 印刷中
  • Int'l Joint Research
• [Journal Article] A novel approach to assess the ubiquitin-fold modifier 1-system in cells. (2017)
  • Author(s): Ishimura R, Obata M, Kageyama S, Daniel J, Tanaka K, Komatsu M.
  • Journal Title: FEBS Lett. Volume: 591 Issue: 1 Pages: 196-204
  • DOI: 10.1002/1873-3468.12518
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Biallelic Variants in UBA5 Link Dysfunctional UFM1 Ubiquitin-like Modifier Pathway to Severe Infantile-Onset Encephalopathy. (2016)
  • Author(s): Muona M, Ishimura R, Laari A,...... , Komatsu M.
  • Journal Title: Am J Hum Genet. Volume: 99 Issue: 3 Pages: 683-94
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2016.06.020
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] A novel approach to assess the ubiquitin-modifier 1 (UFM1) system in cells (2017)
  • Author(s): Ryosuke Ishimura, Miki Obata, Shun Kageyama, Jens Daniel, Keiji Tanaka and Masaaki Komatsu
  • Organizer: EMBO conference
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] UFM1システムの破綻が引き起こす遺伝性の発達障害 (2016)
  • Author(s): 石村亮輔、Mikko Muona、植村武文、備前典久、竹林浩秀、田中啓二、和栗聡、Anna-Elina Lehesjoki、小松雅明
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] The UFM1 ubiquitin-like modifier pathway in CNS is pivotal for neuronal development and survival (2016)
  • Author(s): Ryosuke Ishimura, Mikko Muona, Takefumi Uemura, Norihisa Bizen, Hirohide Takebayashi, Satoshi Waguri, Keiji Tanaka, Anna-Elina Lehesjoki and Masaaki Komatsu
  • Organizer: KEYSTONE SYMPOSIA
  • Place of Presentation: Whistler
  • Year and Date: 2016-06-05
  • Int'l Joint Research